支氣管哮喘小鼠CD8~+ T細(xì)胞作用機(jī)制研究
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《南方醫(yī)科大學(xué)》 2010年
支氣管哮喘小鼠CD8~+ T細(xì)胞作用機(jī)制研究
黃琳惠
【摘要】： 研究背景 隨著20世紀(jì)中期現(xiàn)代工業(yè)化進(jìn)程的到來,呼吸道過敏原種類也漸漸增多,人類的保健負(fù)擔(dān)進(jìn)一步加重。根據(jù)WHO的統(tǒng)計,全球有將近30億人患有哮喘,哮喘的全球發(fā)病率每十年增加將近50%。當(dāng)呼吸道過敏性疾病的發(fā)病率在發(fā)達(dá)國家中趨于穩(wěn)定,其在發(fā)展中國家的發(fā)病率仍在不斷升高。 支氣管哮喘的特點是慢性氣道炎癥,涉及Ⅰ型速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)和Ⅳ型遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。較統(tǒng)一的觀點認(rèn)為哮喘是多種細(xì)胞如上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞引起的慢性氣道炎癥。支氣管痙攣、黏膜水腫、黏液分泌物充滿氣道是哮喘患者急性發(fā)作的一個重要環(huán)節(jié)。對CD4+ T淋巴細(xì)胞在哮喘的發(fā)生、發(fā)展中的作用已經(jīng)有深入的認(rèn)識,而對于哮喘中CD8+ T細(xì)胞的作用,目前尚未清楚。T輔助細(xì)胞(Th)特別是T輔助細(xì)胞1(Thl)和T輔助細(xì)胞2(Th2)之間功能平衡的破壞在哮喘的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用,Th2功能增強(qiáng)、Thl功能抑制可導(dǎo)致哮喘的發(fā)生。哮喘動物模型研究及臨床哮喘研究都已發(fā)現(xiàn),在哮喘發(fā)病時,支氣管肺泡灌洗液(BALF)及肺組織中Th2型細(xì)胞因子(IL-4,IL-5、IL-13)的水平有所升高。在遲發(fā)型哮喘反應(yīng)中,Th2細(xì)胞通過IL-4、IL-5、IL-13等激活嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等,促進(jìn)氣道炎癥反應(yīng),哮喘發(fā)病涉及大約50多種炎癥介質(zhì)和25種以上細(xì)胞因子,構(gòu)成了炎性細(xì)胞相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。其特點是T細(xì)胞調(diào)控,非IgE依賴,與T細(xì)胞免疫應(yīng)答有關(guān)。 CD8+T細(xì)胞是形式及作用多樣化的細(xì)胞群體,可產(chǎn)生Thl和Th2型細(xì)胞因子。動物研究不僅發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞通過誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生的IL-12和IL-18,在調(diào)節(jié)IgE的產(chǎn)生上發(fā)揮作用,還發(fā)現(xiàn)抗原致敏過程中,局部淋巴結(jié)的CD8+T細(xì)胞可誘導(dǎo)及調(diào)節(jié)Th2分化。雖然CD8’T細(xì)胞有著上述對機(jī)體的有益作用,但是在肺部,CD8+T細(xì)胞的作用仍然不清楚。臨床上,CD8+T細(xì)胞在哮喘中的作用幾乎完全被認(rèn)為是有害的,更說明在疾病中,這些細(xì)胞仍對機(jī)體存在一定的不利影響。因此,無論是在抗原致敏前的調(diào)節(jié)效應(yīng)的加強(qiáng),還是通過其抑制促炎作用,都證明了CD8+T細(xì)胞是哮喘發(fā)病中非常有價值的治療靶點。 有關(guān)CD8+調(diào)節(jié)T細(xì)胞(regulatory T cells,Treg)的抗原特異性研究尚處于起步階段。目前研究發(fā)現(xiàn)：CD8+ Treg調(diào)節(jié)T細(xì)胞可分為天然和獲得性兩大類。天然的CD8+ Treg主要包括天然存在的CD8+CD25+胸腺細(xì)胞、CD8+ CD122+ Treg和CD8+ CD45RClow Treg。而獲得性CD8+ Treg包括在體外誘導(dǎo)的CD8+ CD28-Treg.DC2誘導(dǎo)的CD8+Treg和CD8+CD25+Treg,以及在體內(nèi)誘導(dǎo)的CD8+ CD75s+Treg、CD8+CD45RC high Tcl Treg和TCR肽特異性的CD8αα+ Treg等。目前已知獲得性CD8+Treg具有較明確的抗原特異性,其識別的抗原主要是誘導(dǎo)所用抗原、效應(yīng)T細(xì)胞上的分子如TCR、IL-2R等。但對于天然存在的CD8+Treg識別的靶抗原還不清楚。CD8+Tr細(xì)胞中主要的細(xì)胞表型為CD8+CD28-,現(xiàn)在的某些研究認(rèn)為,CD8+T細(xì)胞中,CD28表達(dá)的缺失是反映CD8+T淋巴細(xì)胞細(xì)胞復(fù)制衰竭的標(biāo)志。 我們的研究主要通過建立哮喘小鼠模型,分析、對比哮喘模型小鼠及對照組小鼠脾、肺組織CD8+T細(xì)胞分泌的三種重要細(xì)胞因子IL-4、IL-10.IFN-γ水平,最后,對CD8+調(diào)節(jié)T細(xì)胞中重要的細(xì)胞亞型CD8+CD28+細(xì)胞進(jìn)行增殖研究,探索CD8+T細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用機(jī)制。 第一部分小鼠哮喘模型的建立 目的探討建立OVA致敏和激發(fā)的雌性BALB/c小鼠哮喘模型。 方法SPF級雌性BALB/c小鼠(南方醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心)20只,4-6周齡,體重18-20g,隨機(jī)分為2組,每組10只,A組為正常對照組,B組為哮喘模型組。B組小鼠于實驗流程第0、14d給予腹腔注射含OVA 2mg和乳化的氫氧化鋁5mg的生理鹽水混懸液200μl致敏；第21d開始先給予4%OVA生理鹽水200μl滴鼻激發(fā),隨后給予4%OVA生理鹽水霧化液40ml經(jīng)超聲霧化器霧化吸入,每天1次,每次持續(xù)約40min,連續(xù)7d。A組以生理鹽水代替致敏液及霧化液,方法同B組。在末次激發(fā)48h后,采用無創(chuàng)肺阻抗法,通過小鼠肺功能儀測定小鼠的氣道反應(yīng)性。連接好Buxco無創(chuàng)肺功能儀并設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)值,將自然生理狀態(tài)下的BALB/c小鼠置入無創(chuàng)動物肺功能儀體描箱,開始的1min內(nèi)記錄小鼠氣道反應(yīng)性的基礎(chǔ)值；隨后給予300μl生理鹽水霧化1min,然后再測定濃度遞增的乙酰甲膽堿(Mch；3.12、6.25、12.50、25.00、50.00mg／m1)霧化激發(fā)小鼠氣道阻力的變化,每次霧化1min,記錄3min。氣道反應(yīng)性即是以小鼠在NS激發(fā)下的增強(qiáng)的呼吸間歇(以下簡稱Penh值)為基準(zhǔn),其中Penh=(呼氣峰流速／吸氣峰流速)×呼氣間歇。肺功能結(jié)束24h后,摘取小鼠眼球放血后將其頸椎脫臼處死,兩組小鼠各隨機(jī)選取6只行支氣管肺泡灌洗術(shù)。將回收的BALF涂片,固定,HE染色,光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行細(xì)胞總數(shù)和分類的計數(shù)。細(xì)胞分類至少計數(shù)400個細(xì)胞,求出各類細(xì)胞所占百分比。兩組小鼠各各隨機(jī)選取4只行開胸取肺組織,置于10%中性甲醛固定液中固定。常規(guī)取材、脫水、石蠟包埋、制備石蠟切片、HE染色。中性樹膠封片,光學(xué)顯微鏡下觀察組織形態(tài)、氣道上皮損傷、氣管及血管周圍嗜酸性粒細(xì)胞浸潤情況,拍片。 結(jié)果 1.致敏、激發(fā)過程小鼠行為學(xué)觀察：模型組小鼠出現(xiàn)不同程度的扭體反應(yīng)、立毛,頭面部瘙癢,前肢搔鼻,煩躁不安,然后俯伏不動,口唇紫紺,呼吸急促,腹肌抽搐,二便失禁等癥狀；而正常組小鼠無此陽性癥狀。 2. BALF中細(xì)胞總數(shù)和分類比較：①BALF細(xì)胞總數(shù)：A組BALF細(xì)胞總數(shù)為(0.62±0.43)×105／ml,B組BALF細(xì)胞總數(shù)為(1.41±0.13)×105／ml,B組BALF細(xì)胞總數(shù)顯著高于A組(t=-14.152,P0.01)。②BALF嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞百分率：A組BALF嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞百分率分別為0.83%1.14%和5.87%±1.42%,B組BALF嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞百分率分別為和26.42%±4.08%和32.63%±4.93%,B組BALF嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞百分率顯著高于A組(t=-14.259,t=-11.479,P0.01)。 3.肺功能檢查：生理鹽水與3.12mg/ml Mch激發(fā)后,兩組小鼠的Penh值均無統(tǒng)計學(xué)差異(t=-0.714,t=-1.678,P0.05)。但隨著Mch濃度逐漸增加(6.25、12.50、25.00、50.00mg／ml),哮喘組Penh值也逐漸增加,于≥6.25mg/ml Mch激發(fā)與對照組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.01)。證明哮喘組小鼠存在氣道高反應(yīng)性表現(xiàn),模型建立成功。析因設(shè)計結(jié)果顯示：不同的吸入Mch濃度之間存在顯著差異(F=180.605,P0.01),不同組別之間也存在顯著差異(F=209.375,P0.01),組別與不同Mch濃度存在顯著的交互效應(yīng)(F=54.297,P0.01)。 4.肺組織病理觀察結(jié)果：哮喘模型組支氣管及血管周圍大量炎性細(xì)胞浸潤,肺間質(zhì)及肺泡腔內(nèi)可見中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤,氣道上皮損傷,結(jié)構(gòu)紊亂,氣道內(nèi)杯狀細(xì)胞肥大增生,氣道內(nèi)分泌大量黏液并有粘液栓形成,粘膜下膠原纖維沉積。對照組肺組織氣道結(jié)構(gòu)清晰,氣道纖毛上皮排列整齊,無明顯的炎癥改變及膠原纖維沉積。 結(jié)論雌性BALB/c小鼠經(jīng)OVA和乳化的氫氧化鋁腹腔注射致敏后,采用滴鼻聯(lián)合霧化激發(fā)的方法成功建立小鼠哮喘模型,更加符合哮喘氣道的病理生理改變。 第二部分CD8+T細(xì)胞在哮喘發(fā)病中作用機(jī)制的研究 目的初步檢測IL-4、IL-10及IFN-γ在哮喘及對照組小鼠肺、脾中的表達(dá)情況,探索CD8+T細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用機(jī)制。 方法32只SPF級雌性BALB/c小鼠隨機(jī)平均分為2組,每組16只,A組為正常對照組,B組為哮喘模型組。哮喘模型的制作方法及過程同第一部分內(nèi)容。觀察2組小鼠BALF中細(xì)胞比例變化和氣道病理改變。無菌操作臺取小鼠脾臟、肺臟,于尼龍網(wǎng)上研磨成勻漿狀態(tài),制成單細(xì)胞懸液,隨后通過MiniMACS免疫磁珠純化柱分別進(jìn)行陽性分選,純化其中的CD8+T細(xì)胞,流式檢測提示純度大于95%。將純化后的CD8+T細(xì)胞用PBS重懸,調(diào)整濃度為2×105／孔加入24孔板培養(yǎng),每孔加入OVA(50μg/ml)刺激,將24孔板置于5%C02、37℃孵育箱中培養(yǎng),96h后取細(xì)胞培養(yǎng)上清液,采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)方法分別檢測兩組小鼠脾、肺組織內(nèi)CD8+T細(xì)胞IFN-γ、IL-4和IL-10細(xì)胞因子的分泌情況。 結(jié)果哮喘組小鼠無創(chuàng)肺功能測試證明哮喘組小鼠存在氣道高反應(yīng)性表現(xiàn),模型建立成功。BALF細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞百分率均顯著高于對照組(P0.01)。病理觀察可見哮喘組小鼠的氣道炎癥以中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主,而對照組無此變化。哮喘組脾組織CD8+T細(xì)胞分泌的IFN-y水平(4997.05±189.07pg/ml)較對照組(4509.73±378.10pg/ml)顯著增加(t=-3.261,P0.01),肺組織CD8+T細(xì)胞分泌的IFN-y(237.30±36.96pg/ml)較對照組(429.70±19.98pg/ml)顯著降低(t=-12.951,P0.01)。哮喘組脾組織CD8+T細(xì)胞分泌的IL-4較對照組無顯著差異(P0.05),而哮喘組肺組織CD8+T細(xì)胞分泌的IL-4(203.20±16.59pg/ml)與對照組(3.29±1.61pg/ml)相比顯著增加(t=33.918,P0.01)。哮喘組小鼠肺、脾組織CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10水平(分別為265.24±36.98、22.49±6.69pg／ml)較對照組(14.42±4.41 pg/ml、5.82±3.24pg/ml)均有顯著增加(t=19.047,t=6.340,P0.01)。哮喘組小鼠肺、脾的三種細(xì)胞因子分泌水平之間均存在顯著差異(P0.01)。 結(jié)論CD8+T細(xì)胞通過分泌不同作用的細(xì)胞因子參與哮喘的發(fā)生及發(fā)展,不同器官的CD8+T細(xì)胞在哮喘的發(fā)病中有著各自不同的作用特點,可能與其獨特的遷移行為、局部細(xì)胞分化等因素有關(guān)。 第三部分CD8+調(diào)節(jié)T細(xì)胞增殖研究 目的初步檢測小鼠脾臟淋巴細(xì)胞及CD8+CD28-T淋巴細(xì)胞的增殖情況。 方法6只SPF級雌性BALB/c小鼠(南方醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心)6只。斷頸處死健康小鼠,浸入75%乙醇后,于超凈臺取出脾臟,于尼龍網(wǎng)上研磨成勻漿狀態(tài),后制成單細(xì)胞懸液。將細(xì)胞懸液離心洗滌后,得到淋巴細(xì)胞。用預(yù)熱的PBS/0.1%BSA稀釋,每毫升細(xì)胞懸液加入1.5μl CFSE貯存液進(jìn)行細(xì)胞CFSE染色。處理后的小鼠脾臟細(xì)胞懸液分別加入24孔培養(yǎng)板內(nèi)培養(yǎng)(濃度為1×106／m1),每孔200μl,并設(shè)立實驗組和對照組各2組。于細(xì)胞培養(yǎng)第0天于每孔加PHA 6μg/ml,第3天洗滌離心,新鮮完全培養(yǎng)基重懸細(xì)胞(濃度為1×106／ml),加入24孔板。每孔內(nèi)加入IL-250U/ml。37℃,5%CO2避光培養(yǎng)2天。 結(jié)果通過PHA、rIL-2刺激淋巴細(xì)胞,小鼠脾臟淋巴細(xì)胞及CD8+CD28- T淋巴細(xì)胞亞型的均發(fā)生了不同程度的分裂增殖情況。 結(jié)論小鼠的CD8+CD28- T細(xì)胞在絲裂原刺激后,至少有部分細(xì)胞仍有完整的分裂能力。CD28的缺乏并不完全意味著CD8+T細(xì)胞失去增殖的能力。
【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R562.25
【目錄】：
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本文關(guān)鍵詞：支氣管哮喘小鼠CD8~+ T細(xì)胞作用機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。
本文編號：207659
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