本文關(guān)鍵詞：上海地區(qū)一線抗結(jié)核藥物耐藥肺結(jié)核病患者二線藥物耐藥現(xiàn)況及細菌分子生物學特征的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《復(fù)旦大學》 2011年

上海地區(qū)一線抗結(jié)核藥物耐藥肺結(jié)核病患者二線藥物耐藥現(xiàn)況及細菌分子生物學特征的研究

李靜  

【摘要】：結(jié)核病(Tuberculosis, TB)仍然是目前全球和我國嚴重的公共衛(wèi)生問題之一。我國有近一半人口(約5.5億人)感染了結(jié)核分枝桿菌,全國現(xiàn)有肺結(jié)核病人451萬,同時每年因結(jié)核病死亡約有13萬人,是各種傳染病和寄生蟲病死亡總和的2倍。耐藥結(jié)核病的流行,尤其是同時耐異煙肼和利福平的耐多藥結(jié)核病(Multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)和在MDR-TB基礎(chǔ)上再對至少一種氟喹諾酮類和二線抗結(jié)核注射類藥物中至少一種耐藥的廣泛耐藥結(jié)核病(Extensively drug-resistant tubercolusis, XDR-TB)的出現(xiàn),更是給全球結(jié)核病控制帶來了嚴重的挑戰(zhàn),已成為結(jié)核病研究和控制領(lǐng)域亟待解決的難點之一。 本研究首先對2009年上海地區(qū)一線抗結(jié)核藥物耐藥肺結(jié)核患者對氧氟沙星、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素等二線藥物耐藥情況進行橫斷面研究,描述其分布特征。同時,在流行病學分析的基礎(chǔ)上,應(yīng)用分子生物學技術(shù)對所收集的耐藥結(jié)核分枝桿菌進行基因型分型,探討耐藥結(jié)核分枝桿菌北京基因型與二線藥物耐藥的關(guān)系,此外,本次研究還對上海地區(qū)2009年1月至2010年3月的肺結(jié)核病患者耐二線藥物之一氟喹諾酮類藥物氧氟沙星的情況進行了描述。 (1)上海地區(qū)耐藥肺結(jié)核病患者二線藥物耐藥現(xiàn)況研究 流行病學資料表明,2009年1-12月,全市各區(qū)(縣)結(jié)核病定點醫(yī)院共報告確診肺結(jié)核病患者4380例,其中分離培養(yǎng)陽性菌株2170株,經(jīng)菌種鑒定,1908株(94.5%)為結(jié)核分枝桿菌。經(jīng)一線藥物利福平、異煙肼、鏈霉素和乙胺丁醇四種藥物敏感性檢測,選取至少對一種一線藥物耐藥菌株410株(21.5%)作為本研究對象。對這410份耐藥菌株進行六種二線藥物敏感性檢測,結(jié)果顯示上海地區(qū)耐藥肺結(jié)核患者對二線藥物總耐藥率為28.3%(116/410),其中氧氟沙星耐藥率為15.6%(64/410),三種注射類藥物耐藥率卡那霉素為8.8%(36/410),卷曲霉素為6.3%(26/410),阿米卡星為5.1%(21/410),對氨基水楊酸耐藥率為7.8%(32/410),丙硫異煙胺耐藥率最低為2.0%(8/410)。不同類型耐藥組中,MDR-TB組的二線藥物耐藥率為53.0%(53/100),多耐藥組的二線藥物耐藥率為27.8%(25/65),而單耐藥組僅17.3%(38/220)對二線藥物耐藥。分析不同類型耐藥組對二線藥物耐藥表型譜,發(fā)現(xiàn)MDR-TB組對3種二線藥物以上的耐藥率顯著高于其他2組,其中9.0%(9/100)的MDR-TB患者為XDR-TB。 進一步分析一線抗結(jié)核藥物耐藥、抗結(jié)核治療史、年齡等因素與二線藥物耐藥的關(guān)系發(fā)現(xiàn)：MDR-TB比單耐藥(OR=4.335,95%CI:2.463-7.629,p＜0.001),復(fù)治耐藥肺結(jié)核患者比初治耐藥肺結(jié)核患者(OR=1.717,95%CI:1.013-2.910,p=0.045)更易發(fā)生二線藥物耐藥。研究結(jié)果提示上海地區(qū)耐藥肺結(jié)核患者二線藥物耐藥率較高,不同類型耐藥肺結(jié)核患者中MDR-TB患者更易對二線藥物產(chǎn)生耐藥。MDR-TB患者、復(fù)治耐藥肺結(jié)核患者是發(fā)生二線藥物耐藥的高危人群。因此對于耐藥肺結(jié)核患者不僅要根據(jù)藥敏檢測結(jié)果制定合理的治療方案,更要采取病人易于接受的督導(dǎo)方式,加強督導(dǎo)管理的力度,以防止耐藥性的進一步擴散。 (2)上海地區(qū)耐藥結(jié)核分枝桿菌北京基因型與二線藥物耐藥的關(guān)系研究 北京基因型菌株或北京家族菌株是指一類具有相似遺傳背景,具有特定的IS6110限制片段長度多態(tài)性(IS6110 restriction fragment length polymorphism, IS6110-RFLP)和相似的間隔寡核苷酸分型(Spacer oligonucleotide typing, spoligotyping)特征的菌株。本研究根據(jù)已證實RD105區(qū)域的缺失是北京基因型菌株特征,應(yīng)用RD105分子標記多重PCR技術(shù)進行基因型分型,并進一步分析上海地區(qū)耐藥北京基因型菌株與二線藥物耐藥的關(guān)系。經(jīng)基因型分型,410株耐藥結(jié)核分枝桿菌中,北京基因型菌株有321株(78.3%),非北京基因型菌株有89株(21.7%)。經(jīng)六種二線抗結(jié)核藥物敏感性檢測,結(jié)果顯示北京基因型菌株的二線藥物耐藥率為30.1%(97/321),耐藥率高于非北京基因型菌株21.3%(19/89)(OR=1.595,95%CI:0.890-2.961,p=0.1002)。北京基因型菌株對氧氟沙星的耐藥率為19.0%(64/321),對氨基水楊酸耐藥率為9.0%(29/321),丙硫異煙胺耐藥率最低為1.9%(6/321),三種注射類藥物卡那霉素、卷曲霉素和阿米卡星藥物耐藥率分別為7.5%(24/321)、7.8%(25/321)和5.3%(21/321)。分析北京基因型菌株與二線藥物耐藥的關(guān)系,結(jié)果尚未發(fā)現(xiàn)上海地區(qū)對一線抗結(jié)核藥物耐藥肺結(jié)核病患者中北京基因型菌株與二線藥物耐藥(OR=0.974,95%CI:0.526-1.801, p=0.932)有關(guān)；但與氧氟沙星(OR=3.589,95%CI:1.012-12.723,p=0.048)、卡那霉素(OR=0.348,95%CI:0.152-0.797,p=0.013)藥物耐藥存在聯(lián)系,未發(fā)現(xiàn)一線藥物耐藥肺結(jié)核病患者中北京基因型菌株與卷曲霉素、阿米卡星、對氨基水楊酸及丙硫異煙胺4種藥物耐藥的聯(lián)系(p0.05)。 (3)上海地區(qū)肺結(jié)核病患者氧氟沙星耐藥現(xiàn)狀分析 氟喹諾酮類藥物是目前重要的治療結(jié)核病的一類二線藥物。近二十年來,該類藥物被廣泛用于臨床其他細菌的感染治療,已引發(fā)普遍的耐藥性。而此類藥物在上海地區(qū)肺結(jié)核患者中的耐藥情況尚不很清楚,因此本研究對上海地區(qū)肺結(jié)核患者氧氟沙星耐藥情況進行調(diào)查,了解上海地區(qū)肺結(jié)核患者氧氟沙星耐藥分布情況,分析氧氟沙星耐藥可能的危險因素。本研究收集2009年1月到2010年3月447份耐藥病例的臨床分離菌株,包括單耐異煙肼58份,單耐利福平9份,單耐鏈霉素167份及單耐乙胺丁醇6份,多耐藥96份,以及MDR-TB 111份；同時隨機抽樣全敏感菌株151份。對598份菌株進行氧氟沙星藥物敏感性檢測,結(jié)果顯示447株耐藥菌株中,72株(16.1%)具有氧氟沙星耐藥性,耐多藥結(jié)核分枝桿菌中氧氟沙星耐藥率為39.6%(44/111)。在151株一線抗結(jié)核藥物敏感菌株中,4株(2.6%)耐氧氟沙星。將一線抗結(jié)核藥敏情況、抗結(jié)核治療史、年齡等因素放入多因素模型中分析,發(fā)現(xiàn)與氧氟沙星耐藥相關(guān)因素有一線抗結(jié)核藥敏情況(MDR-TB/全敏感：OR=19.512,95%CI:6.408-59.408,p＜0.001),(多耐藥/全敏感：OR=5.624,95%CI:1.745-18.123,p=0.004)；抗結(jié)核治療史(復(fù)治/初治：OR=2.277,95%CI:1.273-4.071,p=0.006),戶籍(本市居民/流動人口：OR=2.058,95%CI:1.133-3.740,p=0.018)。同時,對76株耐氧氟沙星的結(jié)核分枝桿菌進行基因型分析,有62株(81.6%)gyrA基因發(fā)生耐藥突變,其中MDR菌株的gyrA基因突變比例最高。本研究結(jié)果提示上海地區(qū)MDR-TB患者氧氟沙星耐藥情況比較嚴重,但對一線抗結(jié)核藥物敏感的肺結(jié)核病患者氧氟沙星耐藥水平較低。MDR-TB、多耐藥、復(fù)治、戶籍為本市居民的患者是氧氟沙星耐藥可能的危險因素,其中MDR-TB與氧氟沙星耐藥的關(guān)聯(lián)強度最大。因此應(yīng)加強對結(jié)核病患者的管理和治療規(guī)范化的督導(dǎo)以及應(yīng)用快速檢測方法是控制耐氟喹諾酮類藥物結(jié)核病的重要途徑。

【關(guān)鍵詞】：
【學位授予單位】：復(fù)旦大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2011
【分類號】：R521
【目錄】：

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10 李景怡;鹽酸青藤堿對類風濕關(guān)節(jié)炎患者CD28/CTLA-4表達的影響及抑制小鼠膠原性關(guān)節(jié)炎的實驗研究[D];第三軍醫(yī)大學;2004年

  本文關(guān)鍵詞：上海地區(qū)一線抗結(jié)核藥物耐藥肺結(jié)核病患者二線藥物耐藥現(xiàn)況及細菌分子生物學特征的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：206667