本文關(guān)鍵詞：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路在吸煙誘導(dǎo)的氣道炎癥和慢性阻塞性肺疾病中的調(diào)控作用及機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《浙江大學(xué)》 2015年

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路在吸煙誘導(dǎo)的氣道炎癥和慢性阻塞性肺疾病中的調(diào)控作用及機(jī)制研究

劉娟  

【摘要】：慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)是一種可以預(yù)防和治療的慢性氣道炎癥性疾病,疾病發(fā)展過程伴有不完全可逆的氣流受限,其病理學(xué)基礎(chǔ)是氣道對(duì)不同有害顆粒和氣體刺激引發(fā)的異常炎癥反應(yīng)。COPD的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確,可能跟氣道炎癥,氧化應(yīng)激,蛋白酶／抗蛋白酶失衡,微生物病原體,自身免疫,細(xì)胞凋亡等有關(guān)。吸煙是COPD最主要的誘發(fā)因素之一,臨床研究結(jié)果顯示吸煙產(chǎn)生的活性氧分子(reactive oxygen species, ROS)作用于肺泡巨噬細(xì)胞和表皮細(xì)胞,從而導(dǎo)致炎癥因子的大量表達(dá)和生長(zhǎng)因子的釋放。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)ROS還能誘導(dǎo)和促進(jìn)表皮細(xì)胞的凋亡。 mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin, mTOR)是一種非典型的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶,屬于磷酸肌醇3激酶(PI3K)相關(guān)的激酶家族。機(jī)體和細(xì)胞利用mTOR信號(hào)通路感受并整合各種外界因素如生長(zhǎng)因子、應(yīng)激水平、能量水平、氧氣濃度以及氨基酸水平等的影響,通過調(diào)控其下游各種信號(hào)途徑調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯起始、脂質(zhì)體合成、能量代謝以及細(xì)胞自噬等生理過程,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和代謝,并保持機(jī)體和細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)平衡。其中最重要的一項(xiàng)功能是調(diào)控細(xì)胞自噬。自噬是指從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的無核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜包裹部分胞質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)需降解的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等成分形成自噬體(autophagosome),并與溶酶體融合形成自噬溶酶體,降解其所包裹的內(nèi)容物,以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬可能通過介導(dǎo)吸煙誘導(dǎo)的氣道上皮細(xì)胞凋亡從而導(dǎo)致COPD的形成；細(xì)胞自噬相關(guān)基因LC3B的缺失抑制了吸煙誘導(dǎo)的COPD;而Egr-1和Cav-1等分子則可能通過其對(duì)細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡的調(diào)控而影響吸煙誘導(dǎo)的COPD的形成。據(jù)此,我們提出本論文的關(guān)鍵科學(xué)問題：細(xì)胞自噬的上游信號(hào)mTOR是否也在吸煙誘導(dǎo)的氣道上皮細(xì)胞損傷和COPD形成過程中起到關(guān)鍵調(diào)控作用?如果可以,mTOR又是通過什么樣的分子機(jī)制調(diào)控這一過程? 針對(duì)上述假設(shè),體外研究擬利用香煙煙霧提取物(Cigarette Smoke Extract,CSE)處理人體氣道上皮細(xì)胞系以及檢測(cè)慢性阻塞性肺疾病患者和正常非吸煙者的肺組織標(biāo)本。體內(nèi)研究擬構(gòu)建氣道上皮細(xì)胞和肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞mTOR特異性誘導(dǎo)敲除小鼠并給予香煙煙霧暴露,通過測(cè)定mTOR相關(guān)信號(hào)通路分子的表達(dá)、細(xì)胞自噬與凋亡、炎癥因子表達(dá)、氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、粘液分泌以及小鼠肺平均內(nèi)襯間隔(MLI)等因素,闡明mTOR信號(hào)通路在吸煙誘導(dǎo)的氣道炎癥和COPD分子發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵調(diào)控作用,為有效預(yù)防和治療吸煙誘導(dǎo)的氣道炎癥提供新思路,為開發(fā)新型COPD防治藥物提供新靶點(diǎn)。 第一部分：AMPK/TSC2/mTOI信號(hào)通路在CSE誘導(dǎo)的人體氣道上皮 細(xì)胞系炎癥和凋亡以及COPD患者肺組織中的調(diào)控作用及其機(jī)制研究 目的：證實(shí)CSE能誘導(dǎo)人體氣道上皮細(xì)胞系mTOR信號(hào)通路相關(guān)分子的磷酸化水平或者表達(dá)水平的改變；并通過應(yīng)用饑餓或siRNA干擾技術(shù),證明nTO R能調(diào)控CSE誘導(dǎo)的人體氣道上皮細(xì)胞炎癥因子釋放、自噬、壞死與凋亡。方法：以3%低濃度CSE干預(yù)人體氣道上皮細(xì)胞系HBE,做不同的濃度和時(shí)間點(diǎn)處理,0、1、4、8、和24h后收集細(xì)胞。、Western Blot和Q-PCR法檢測(cè)mTOR相關(guān)信號(hào)分子(AMPKa、TSC1、TSC2、mTOR、S6和LC3B)的磷酸化水平或者表達(dá)水平。Elisa和Q-PCR法檢測(cè)炎癥因子IL-6、IL-8的mRNA和蛋白質(zhì)水平。然后,以較高濃度10%的CSE,干預(yù)人體氣道上皮細(xì)胞系HBE,做不同的濃度和時(shí)間點(diǎn)處理,0、1、4、8和12h后收集細(xì)胞。Western Blot法檢測(cè)細(xì)胞凋亡蛋白Cleaved Caspase-3和Cleaved Caspase-9的表達(dá),流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡率。最后,利用HBSS溶液饑餓誘導(dǎo)、TSC2siRNA和mTOR siRNA基因沉默以及給予藥物抑制劑等方法,研究AMPKa/TSC2/mTOR信號(hào)通路在CSE誘導(dǎo)人體氣道上皮細(xì)胞中炎癥因子分泌、自噬與凋亡的水平。另外,Western Blot和免疫組化方法檢測(cè)慢性阻塞性肺疾病患者和正常非吸煙者肺組織mTOR和壞死蛋白R(shí)IP3的表達(dá)情況。結(jié)果：與正常對(duì)照組相比,CSE組在人體氣道上皮細(xì)胞系HBE中誘導(dǎo)AMPK的磷酸化和TSCl/2的高表達(dá),下調(diào)mTOR和p-S6的表達(dá)水平,誘導(dǎo)細(xì)胞自噬蛋白LC3B-II表達(dá)增加。同時(shí),炎癥因子IL-6和IL-8表達(dá)水平以及粘蛋白Muc5ac表達(dá)也明顯增加。凋亡蛋白cleaved caspase-3和cleaved-caspase-9表達(dá)增加。沉默TSC2基因或應(yīng)用自噬抑制劑氯喹和巴佛洛霉素A1下調(diào)CSE誘導(dǎo)的炎癥和凋亡。相反,應(yīng)用HBSS溶液饑餓誘導(dǎo)或沉默mTOR基因CSE誘導(dǎo)的炎癥和凋亡增加。通過對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者和正常非吸煙者肺組織檢測(cè),發(fā)現(xiàn)mTOR和p-S6蛋白表達(dá)水平有一定程度下降,相反,壞死蛋白R(shí)IP3表達(dá)水平增加。 結(jié)論：AMPKa-TSC2-mTOR信號(hào)通路調(diào)控CSE誘導(dǎo)人體氣道上皮細(xì)胞中炎癥因子分泌,自噬、壞死與凋亡。沉默TSC2基因或應(yīng)用自噬抑制劑氯喹和可以保護(hù)CSE誘導(dǎo)的炎癥和凋亡。相反,饑餓或沉默mTOR基因惡化CSE誘導(dǎo)的炎癥和凋亡。 第二部分：mTOR信號(hào)通路在香煙煙霧暴露誘導(dǎo)的小鼠慢性氣道炎癥和肺氣腫模型中的研究 目的：利用C57BL/6、氣道上皮細(xì)胞和肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞mTOR特異性誘導(dǎo)敲除的小鼠,從體內(nèi)證實(shí)mTOR信號(hào)通路在吸煙誘導(dǎo)的氣道炎癥和肺氣腫形成中的關(guān)鍵調(diào)控作用。 方法：野生型的C57BL/6小鼠給予香煙煙霧分別暴露0、12周、24周,Western Blot、Q-PCR和免疫組化檢測(cè)mTOR相關(guān)信號(hào)分子的磷酸化水平或者表達(dá)水平、炎癥表達(dá)水平和肺氣腫情況。利用mTORflox/flox小鼠,分別和氣道上皮細(xì)胞(CC10-rtTA/(tetO)7-Cre-)、肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(SP-C-rtTA/(tetO)7-Cre-)的工具小鼠合籠,構(gòu)建氣道上皮細(xì)胞和肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞mTOR特異性誘導(dǎo)敲除的小鼠品系,并給與口服強(qiáng)力霉素誘導(dǎo)mTOR基因敲除。上述兩種mTOR誘導(dǎo)敲除的小鼠以及其同窩對(duì)照組小鼠隨機(jī)分成吸煙組和空氣對(duì)照組,香煙煙霧暴露(0、4周、8周、12周、24周),構(gòu)建慢性氣道炎癥和肺氣腫模型。Q-PCR和ELISA法檢測(cè)氣道炎癥因子IL-6和IL-8的分泌。Western blot和免疫組化方法檢測(cè)凋亡蛋白Cleaved caspase-3和Cleaved caspase-9、壞死蛋白R(shí)IP3以及mTOR相關(guān)信號(hào)分子(TSC2、mTOR、S6和LC3B)的磷酸化水平或者表達(dá)水平。 結(jié)果：香煙煙霧暴露24周后,野生型小鼠肺組織mTO R和p-S6水平顯著下降,而TSC2蛋白表達(dá)水平增高。另外,與香煙煙霧暴露10周后的mTOR未誘導(dǎo)敲除小鼠相比,Western Blot和免疫組化結(jié)果顯示氣道上皮細(xì)胞和肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞mTOR特異性誘導(dǎo)敲除小鼠肺組織中,mTO R蛋白水平下降明顯。HE染色結(jié)果顯示肺組織一定程度上出現(xiàn)異常,小鼠肺平均內(nèi)襯間隔(MLI)增寬,氣道周圍和肺泡上皮炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)較明顯,小鼠肺組織內(nèi)粘液分泌增多。 結(jié)論：mTOR在小鼠氣道上皮細(xì)胞和肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的誘導(dǎo)性敲除將惡化吸煙誘導(dǎo)的炎癥、自噬、壞死與凋亡,進(jìn)而導(dǎo)致氣道炎癥和肺氣腫的形成。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R563.9
【目錄】：

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10 劉代順;咼恒娟;文富強(qiáng);;p38絲裂原活化蛋白激酶特異性抑制劑SB203580減輕小鼠氣道炎癥及黏液高分泌[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)呼吸病學(xué)術(shù)會(huì)議暨學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2006年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 柏京;[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2009年

2 高國(guó)起;[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2002年

3 高國(guó)起 王省;[N];科技日?qǐng)?bào);2003年

4 姜天一;[N];健康報(bào);2007年

5 華;[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2000年

6 黃艷;[N];健康時(shí)報(bào);2006年

7 北京朝陽(yáng)醫(yī)院呼吸疾病研究所 逯勇　黃克武;[N];健康報(bào);2011年

8 北京朝陽(yáng)醫(yī)院呼吸科副主任醫(yī)師 逯勇;[N];健康報(bào);2008年

9 ;[N];健康報(bào);2009年

10 本報(bào)記者 李穎;[N];科技日?qǐng)?bào);2008年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 慈鑫鑫;杜鵑素對(duì)卵蛋白和內(nèi)毒素誘導(dǎo)氣道炎癥的作用及機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2012年

2 張清玲;嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎與支氣管哮喘氣道炎癥特征的比較及相互關(guān)系探討[D];廣州醫(yī)學(xué)院;2008年

3 劉代順;p38 MAPK/MMP-9信號(hào)通路調(diào)控氣道炎癥和黏液高分泌的分子機(jī)制探討[D];四川大學(xué);2007年

4 李建國(guó);間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)哮喘小鼠CD4~+CD25~+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和氣道炎癥的影響[D];廣州醫(yī)學(xué)院;2008年

5 馬靜;COPD流行病學(xué)調(diào)查與EBC檢測(cè)在氣道炎癥監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用意義[D];華中科技大學(xué);2012年

6 應(yīng)林燕;CTLA4Ig修飾的樹突狀細(xì)胞對(duì)哮喘小鼠氣道炎癥及Th失衡的干預(yù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

7 田代印;IL-4受體拮抗體對(duì)哮喘小鼠氣道炎癥及Th失衡干預(yù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2007年

8 樊慧珍;不同表型髓源抑制性細(xì)胞對(duì)哮喘小鼠氣道炎癥影響及免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

9 車廣華;重組鼠IL-12腺病毒載體對(duì)哮喘小鼠氣道炎癥及相關(guān)因子的影響[D];吉林大學(xué);2008年

10 謝燕清;鼻炎的炎癥特征及其與下氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性的關(guān)系[D];廣州醫(yī)學(xué)院;2011年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 楊再興;淋巴細(xì)胞微粒誘導(dǎo)的小鼠氣道炎癥模型的建立及評(píng)價(jià)[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2014年

2 王暉;吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)不同分型及分級(jí)COPD氣道炎癥和重建的影響[D];山東大學(xué);2005年

3 楊雪梅;慢性阻塞性肺疾病大鼠模型肺內(nèi)白介素-9和干擾素-γ的表達(dá)及其與氣道炎癥的關(guān)系[D];蘭州大學(xué);2006年

4 徐明玉;柯薩奇病毒致氣道炎癥及核因子表達(dá)的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2004年

5 白晶;慢性阻塞性肺病氣道炎癥及藥物干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2002年

6 丁禮仁;三氧化二砷對(duì)抗原激發(fā)后哮喘大鼠氣道炎癥的影響[D];浙江大學(xué);2001年

7 錢力;前列腺素E_1對(duì)慢性阻塞性肺疾病模型大鼠氣道炎癥干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2009年

8 萬寧;TLR4在慢性支氣管炎大鼠氣道炎癥和氣道粘液高分泌中的作用[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2009年

9 鄢莉宏;慢性阻塞性肺疾病患者穩(wěn)定期呼吸道合胞病毒感染與氣道炎癥的關(guān)系研究[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

10 崔艷芝;支氣管哮喘與小氣道炎癥[D];山西醫(yī)科大學(xué);2009年

  本文關(guān)鍵詞：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路在吸煙誘導(dǎo)的氣道炎癥和慢性阻塞性肺疾病中的調(diào)控作用及機(jī)制研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：174419