發(fā)布時(shí)間：2018-03-31 01:36

  本文選題：FOXO1　切入點(diǎn)：TNF-α　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年碩士論文

【摘要】：1研究背景在臨床上,急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(acute lung injury, ALI/acute respiratory distress syndrome, ARDS)是一種常見危重疾病,其病死率在我國(guó)仍居高不下,高達(dá)50%-70%,主要原因是除機(jī)械通氣外尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療措施。各種非心源性疾病如嚴(yán)重?zé)齻⒏腥�、休克�?可繼發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS),病情進(jìn)展快,如處理不及時(shí),可發(fā)展成為多器官功能障礙綜合征(multiple system organ dysfunction, MODS)。急性肺損傷是SIRS在肺部的表現(xiàn),其病理生理過程的實(shí)質(zhì)是炎癥反應(yīng)過度放大及氧化應(yīng)激反應(yīng)過度激活的過程,炎癥失衡誘發(fā)大量活性氧生成,活性氧生成導(dǎo)致腫瘤壞死因子.a(Tumor Necrosis Factor -α, TNF-α)等炎癥因子生成增加,導(dǎo)致彌漫性的肺間質(zhì)及肺泡上皮細(xì)胞水腫,引起嚴(yán)重的低氧血癥,迅速導(dǎo)致呼吸衰竭,其嚴(yán)重階段即為急性呼吸窘迫綜合征。TNF-a作為ALI/ARDS病理生理過程中主要的炎性介質(zhì)之一,能介導(dǎo)放大炎癥反應(yīng),同時(shí)能介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞及中性粒細(xì)胞產(chǎn)生大量的活性氧(Reactive Oxidative Species, ROS),打破氧化.抗氧化系統(tǒng)平衡,最終引起肺組織細(xì)胞凋亡和壞死,嚴(yán)重影響患者病情程度及臨床預(yù)后。眾多研究表明過度放大的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)所致廣泛的肺泡上皮細(xì)胞凋亡是ALI的重要發(fā)病學(xué)基礎(chǔ)。過度凋亡不僅引起結(jié)構(gòu)細(xì)胞數(shù)量減少,同時(shí)使肺組織病理變化加重；另外在ALI病理變化過程中需將受損的結(jié)構(gòu)細(xì)胞清除,此過程可能引起炎癥反應(yīng)而加重己存在的肺損傷。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞在一定生理或病理?xiàng)l件下,發(fā)生的自身程序性死亡,對(duì)機(jī)體穩(wěn)定和生長(zhǎng)發(fā)育具有重要的意義[9]。細(xì)胞凋亡途徑主要分為外源性凋亡途徑和內(nèi)源性凋亡途徑,其中Bcl2家族成員在細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控過程中起著十分重要的作用,根據(jù)功能主要分為兩大類,一類是抗凋亡蛋白,包Bcl2、Bcl-xl、Bcl-w等,另一類是促細(xì)胞凋亡蛋白,包括Bax、Bad、Bim等。FOXO屬于FOX家族的一個(gè)亞群,含有高度保守的DNA結(jié)構(gòu)域,即Forkhead結(jié)構(gòu)域,包括螺旋.轉(zhuǎn)角.螺旋模體,3個(gè)α螺旋及2個(gè)大環(huán)構(gòu)成的翅膀狀結(jié)構(gòu)。FOXO在哺乳動(dòng)物中存在FOXO1、FOXO4、FOXO3a,和FOXO6共4個(gè)亞型,FOXO6與其他三個(gè)FOXO蛋白一樣有著高度的保守性,但是缺少C端的PKB磷酸化位點(diǎn)。FOXOs在細(xì)胞分化、代謝、腫瘤發(fā)生、骨骼肌發(fā)育等過程中起重要作用。FOXOs的分布具有組織特異性,其中FOXO1在脂肪組織、骨骼肌及肺組織等表達(dá)程度較高[13]。目前較多研究表明FOXOs對(duì)細(xì)胞凋亡過程存在調(diào)控作用。FOXO3a與ROS介導(dǎo)的小鼠未分化脂肪細(xì)胞凋亡存在關(guān)聯(lián),通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因Bim的表達(dá)參與細(xì)胞凋亡過程。FOXOs可作為轉(zhuǎn)錄因子直接或協(xié)同其他的轉(zhuǎn)錄因子間接參與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié),在氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡中起著重要作用。研究表明FOXOs高表達(dá)抑制細(xì)胞生長(zhǎng),當(dāng)細(xì)胞漿FOXOs轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核時(shí),將使細(xì)胞凋亡增加。FOXOs作為重要的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子是否參與ALI過程仍不清楚。在成骨細(xì)胞過度的炎癥反應(yīng)中,FOXO1參與介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[17]。而另一項(xiàng)研究表明TNF-α刺激脂肪細(xì)胞能介導(dǎo)促炎因子MCP-1、IL-6表達(dá)的增加,同時(shí)能上調(diào)Akt依賴的FOXO1活性,細(xì)胞凋亡水平增加[18]。故我們推測(cè)FOXO1可能在ALI肺泡上皮細(xì)胞凋亡過程中具有重要作用,鑒此,本研究擬通過構(gòu)建ALI細(xì)胞炎癥模型,采用基因重組技術(shù)和RNAi干擾技術(shù)深入研究FOXO1對(duì)肺泡上皮細(xì)胞凋亡的作用及作用機(jī)制,以期為ALI/ARDS提供救治新方案及救治依據(jù)。2研究目的(1)通過基因重組技術(shù),探討驗(yàn)證增強(qiáng)FOXO1表達(dá)在TNF-α誘導(dǎo)的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞凋亡中的作用及對(duì)凋亡相關(guān)基因bcl2/Bax、Bim的影響。(2)通過RNAi干擾技術(shù),探討驗(yàn)證沉默F(xiàn)OXO1表達(dá)在TNF-α誘導(dǎo)的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞凋亡中的作用及對(duì)凋亡相關(guān)基因bcl2/Bax、Bim的影響。3方法和材料肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞來源的A549細(xì)胞由廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)科細(xì)胞庫(kù)提供。A549細(xì)胞在含10%滅活小牛血清F12K培養(yǎng)基中,置于37℃,5%C02飽和濕度條件下的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。3.1增強(qiáng)FOXO1表達(dá)在TNF-α誘導(dǎo)的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞凋亡中的作用及其作用機(jī)制探討3.1.1增強(qiáng)FOXO1表達(dá)對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞凋亡的影響A549細(xì)胞分為四組：空白對(duì)照組(不加任何干預(yù)因素)、TNF-α刺激組(僅予重組人TNF-α刺激)、FOXO1組(預(yù)轉(zhuǎn)染GV230-FOXO1質(zhì)粒并予重組人TNF-α刺激)、陰性對(duì)照組(預(yù)轉(zhuǎn)染GV230空質(zhì)粒并予重組人TNF-α刺激)。采用2%血清濃度培養(yǎng)基饑餓細(xì)胞8小時(shí),質(zhì)粒轉(zhuǎn)染6小時(shí)后繼續(xù)予2%血清濃度培養(yǎng)基培養(yǎng)10小時(shí),然后予TNF-α刺激24小時(shí)。采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)各組細(xì)胞凋亡率。3.1.2增強(qiáng)FOXO1表達(dá)對(duì)凋亡相關(guān)基因bcl2/Bax、Bim表達(dá)的影響實(shí)驗(yàn)分組同上。RT-PCR檢測(cè)bcl2/Bax、Bim mRNA水平。Western Blot檢測(cè)bcl2/Bax、Bim蛋白水平。3.2 RNAi干擾FOXO1表達(dá)在TNF-α誘導(dǎo)的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞凋亡中的作用及其作用機(jī)制探討3.2.1 siRNA沉默F(xiàn)OXO1對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞凋亡的影響實(shí)驗(yàn)分組：將Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞來源的A549細(xì)胞分為四組：空白對(duì)照組(不加任何干預(yù)因素)、TNF-α刺激組(僅予重組人TNF-α刺激)、FOXO1siRNA組(預(yù)轉(zhuǎn)染FOXO1siRNA并予重組人TNF-α刺激)、陰性對(duì)照組(預(yù)轉(zhuǎn)染陰性對(duì)照siRNA并予重組人TNF-α刺激)。采用2%血清濃度培養(yǎng)基饑餓細(xì)胞18小時(shí),siRNA轉(zhuǎn)染6小時(shí)后,予TNF-α刺激24小時(shí)。采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)各組細(xì)胞細(xì)胞凋亡率。3.2.2 siRNA沉默F(xiàn)OXO1對(duì)凋亡相關(guān)基因bcl2/Bax、Bim表達(dá)的影響實(shí)驗(yàn)分組同上。RT-PCR檢測(cè)bcl2/Bax、Bim mRNA水平。Western Blot檢測(cè)bcl2/Bax、Bim蛋白水平。3.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用spss20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)的分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(X±S)表示。各組數(shù)據(jù)均先進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn),組間均數(shù)的比較采用單因素方差分析(One-Way ANOVA).方差時(shí),多重比較采用LSD檢驗(yàn),方差不齊時(shí),多重比較采用Dunnett's T3檢驗(yàn),P0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4結(jié)果4.1增強(qiáng)FOXO1表達(dá)在TNF-α誘導(dǎo)的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞凋亡中的作用及其作用機(jī)制探討4.1.1增強(qiáng)FOXO1表達(dá)對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞凋亡的影響TNF-α組、FOXO1組、陰性對(duì)照組細(xì)胞凋亡率明顯高于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；TNF-α組與陰性對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；FOXO1組細(xì)胞凋亡率明顯高于TNF-α組及陰性對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.1.2增強(qiáng)FOXO1表達(dá)對(duì)bcl2/Bax、Bim　mRNA表達(dá)水平的影響TNF-α組、FOXO1組、陰性對(duì)照組bcl2/Bax mRNA水平明顯低于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；TNF-α組與陰性對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)：FOXO1組明顯低于TNF-α組及陰性對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。TNF-α組、FOXO1組、陰性對(duì)照組Bim　mRNA水平明顯高于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；TNF-α組與陰性對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05); FOXO1組明顯高于TNF-α組及陰性對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.1.3增強(qiáng)FOXO1表達(dá)對(duì)bcl2/Bax、Bim蛋白表達(dá)水平的影響TNF-α組、FOXO1組、陰性對(duì)照組bcl2/Bax蛋白水平明顯低于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；TNF-α組與陰性對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05); FOXO1組明顯低于TNF-α組及陰性對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。TNF-α組、FOXO1組、陰性對(duì)照組Bim水平蛋白明顯高于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；TNF-α組與陰性對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05); FOXO1組明顯高于TNF-α組及陰性對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.2 RNAi干擾FOXO1表達(dá)在TNF-α誘導(dǎo)的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞凋亡中的作用及其作用機(jī)制探討4.2.1 siRNA沉默F(xiàn)OXO1表達(dá)對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞凋亡的影響TNF-α組、陰性對(duì)照組細(xì)胞凋亡率明顯高于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；TNF-α組與陰性對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；FOXO1si組細(xì)胞凋亡率明顯低于TNF-α組及陰性對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.2.2沉默F(xiàn)OXO1表達(dá)對(duì)bcl2/Bax、Bim　mRNA表達(dá)水平的影響TNF-α組、FOXO1si組、陰性對(duì)照組bcl2/Bax mRNA水平明顯低于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；TNF-α組與陰性對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05); FOXO1si組明顯高于TNF-α組及陰性對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。TNF-α組、陰性對(duì)照組Bim mRNA水平明顯高于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05); TNF-α組與陰性對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05); FOXO1si組明顯低于TNF-α組及陰性對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.2.3沉默F(xiàn)OXO1表達(dá)對(duì)bcl2/Bax、Bim蛋白表達(dá)水平的影響TNF-α組、FOXO1si組、陰性對(duì)照組bcl2/Bax蛋白水平明顯低于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；TNF-α組與陰性對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)：FOXO1si組明顯高于TNF-α組及陰性對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。TNF-α組、陰性對(duì)照組Bim蛋白水平明顯高于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；TNF-α組與陰性對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05); FOXO1si組明顯低于TNF-α組及陰性對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5結(jié)論FOXO1在TNF-α誘導(dǎo)的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞凋亡中起促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用,其可能通過上調(diào)促凋亡相關(guān)基因Bim的表達(dá)、下調(diào)凋亡相關(guān)基因bcl2/Bax的比值,參與細(xì)胞凋亡過程。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R563

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8 郁博;糖皮質(zhì)激素及TNF-α對(duì)人角質(zhì)形成細(xì)胞GRα/GRβ、NF-κB/IκB表達(dá)的影響[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2008年

9 李鎖北;七氟醚預(yù)處理抑制TNF-α誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)及機(jī)制的研究[D];中南大學(xué);2010年

10 金光明;阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血清瘦素、胰島素、TNF-α水平及其互相關(guān)系的研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2002年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 于艷茹;外周血NF-κB和TNF-α表達(dá)與甲狀腺相關(guān)性眼病相關(guān)性研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2011年

2 黃鴻程;針剌對(duì)中風(fēng)后輕度認(rèn)知功能障礙（痰瘀型）患者的療效及血清IL-6、TNF-α水平的影響[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

3 李秀蘭;原發(fā)性開角型青光眼IL-6、IL-8和TNF-α水平及CYP1B1基因突變分析[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2016年

4 樊曉瑜;IFN-γ和TNF-α基因多態(tài)性與口腔扁平苔蘚的關(guān)系及其對(duì)IFN-γ和TNF-α表達(dá)的影響[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2016年

5 謝夢(mèng)曉;IL-6和TNF-α經(jīng)NF-κB-miR-34a/miR-31-Foxp3信號(hào)軸導(dǎo)致Treg/Th17細(xì)胞失衡[D];江蘇大學(xué);2016年

6 王曉琴;舒芬太尼預(yù)處理對(duì)老年人肢體缺血再灌注后TNF-α和cTnI的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

7 姜玉雪;TNF-α促進(jìn)Th9細(xì)胞生成的作用和機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2016年

8 鄧穎;骨痹合劑對(duì)大鼠膝骨性關(guān)節(jié)炎模型IL-1β、TNF-α表達(dá)的影響及其頸椎退變的實(shí)驗(yàn)研究[D];云南中醫(yī)學(xué)院;2016年

9 畢紅;血清TNF-α和AMH濃度與PCOS關(guān)系研究[D];蘇州大學(xué);2016年

10 王一琳;表面性質(zhì)連續(xù)變化的金納米系列對(duì)巨噬細(xì)胞TNF-α分泌影響的初步研究[D];山東大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：1688604