本文選題：ABM　切入點：重度哮喘　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2012年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：哮喘是一般常見病,但其發(fā)病機(jī)制至今還不十分清楚,全球范圍內(nèi)約有3億人患有哮喘病,在不同國家發(fā)病率為百分之一到百分之十八,其中重度哮喘患者占所有哮喘患者的百分之五.哮喘病已經(jīng)成為僅次于癌癥的世界第二大致死和致殘疾病,而我國約有2500萬人患哮喘,成為全球哮喘死亡率最高的國家之一類固醇對一般的哮喘有較好的療效,但對重度哮喘失效。在普通哮喘中,TH2細(xì)胞占主導(dǎo)地位,但重度哮喘患者的肺內(nèi)和痰中有較多的TH17,那么,TH17在重度哮喘中的作用是什么,至今還沒有定論,搞清這一問題對治療重度哮喘疾病具有重大的現(xiàn)實意義。 普通哮喘是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞參與的氣道慢性炎癥。這種炎癥使易感者對各種激發(fā)因子具有氣道高反應(yīng)性,并可引起氣道縮窄,臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽等癥狀。 CD4+T淋巴細(xì)胞在不同因子誘導(dǎo)下,其分成三個子集細(xì)胞,即TH1,TH2,TH17.對普通哮喘,公認(rèn)：TH1/TH2失衡是哮喘發(fā)生的起因,即遺傳背景和環(huán)境因素導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)發(fā)育異常(包括T細(xì)胞分化和細(xì)胞因子為環(huán)境等復(fù)雜的免疫過程),TH1活性下降,不能抑制TH2,而TH2的活性升高,導(dǎo)致了氣道炎癥反應(yīng)的發(fā)生。大部分帶有哮喘的病人是由外界因素過敏引起的,較少部分是由先天性遺傳的,而這些病人往往帶有較嚴(yán)重的哮喘病情,臨床發(fā)現(xiàn),重度哮喘患者肺內(nèi)包含較多的TH17細(xì)胞,這類哮喘包含嗜中性粒細(xì)胞遠(yuǎn)多于嗜酸性粒細(xì)胞,炎癥主要是由TH17引起的。吸煙哮喘者肺內(nèi)也有TH17細(xì)胞和嗜中性細(xì)胞,但TH17作為驅(qū)動嗜中性炎癥的機(jī)制依然不清楚。TH17細(xì)胞主要由IL-23通過激活轉(zhuǎn)變因子RORγt和STAT3進(jìn)行調(diào)整產(chǎn)生IL-17和IL17-F,IL-17與其緊密相關(guān)的IL-17F,通過誘導(dǎo)來自氣道上皮細(xì)胞的CXCL1和CXCL8的釋放,吸引嗜中性粒子引起嗜中性炎癥。在重度哮喘病人的痰中出現(xiàn)IL-17濃度增加的情況。另外,樹突出細(xì)胞(DCs)在細(xì)菌感染下可誘導(dǎo)IL-23和IL-17,因而它在哮喘中起重要的作用。然而,重度哮喘中DCs,IL-23,TH17之間的關(guān)系如何?以及TH17細(xì)胞在重度哮喘中的作用有待進(jìn) 一步研究。正如Peter J. Barnes指出：“TH17作為操縱重度哮喘的中性粒細(xì)胞炎癥功能機(jī)制還不完全清楚,值得更多的研究,了解這些機(jī)制可能會產(chǎn)生新的治療方法,所以需要進(jìn)一步的研究來理解TH17細(xì)胞和它在重度哮喘中的作用,它可能作為未來治療重度哮喘的新靶標(biāo)”。最近的研究報道表明：“在過敏性重度哮喘中,TH17和TH2并存,它們分別產(chǎn)生IL-17和IL-4,對于同一病人可以同時觀察到不同的臨床表型性狀”。這就提出了新的課題：TH17在重度哮喘患者中的作用是什么?IL-23誘導(dǎo)TH17細(xì)胞亞群分泌IL-17的具體機(jī)制是什么?如何以調(diào)節(jié)DCs及TH17細(xì)胞亞群平衡的關(guān)鍵細(xì)胞因子為靶標(biāo),制定重度哮喘的有效治療措施?研究TH17在重度哮喘中的功能將是解決這些問題的關(guān)鍵所在。由于免疫系統(tǒng)中先天性和獲得性免疫細(xì)胞間相互作用的復(fù)雜性,傳統(tǒng)的生化和細(xì)胞生物學(xué)等實驗方法很難定量描述重度哮喘中細(xì)胞間的相互作用情況,而ABM(Agent Based Model)則是一個適宜于研究生物復(fù)雜性的一個有效工具�；贏BM方法Virginia A Folcik等人開發(fā)了BIS(Basic Immune Simulator)仿真系統(tǒng),該系統(tǒng)平臺促進(jìn)了研究各種疾病癥狀免疫反應(yīng),包括細(xì)菌和病毒感染等.BIS又稱基本免疫仿真器,是研究免疫系統(tǒng)中先天性免疫與獲得性免疫細(xì)胞之間相互作用的基本ABM模型。BIS仿真基本細(xì)胞模型,調(diào)節(jié)因子和抗體,產(chǎn)生三個虛擬空間模型：分別代表軟組織(1區(qū))、淋巴組織(2區(qū))和血液淋巴的循環(huán)(3區(qū))。本文利用BIS仿真TH17的ABM模型,并與己通過BIS仿真出的DCs的ABM模型相比較,討論DCs與TH17的內(nèi)在聯(lián)系,探索重度哮喘的傳播路徑及治療重度哮喘的潛在靶標(biāo),為臨床治療提供參考依據(jù)。 基于BIS仿真平臺,應(yīng)用REPAST軟件和JAVA語言我們仿真了TH17對免疫系統(tǒng)的影響,研究了TH17在重度哮喘中的功能和由TH17細(xì)胞所引起的先天性免疫和獲得性免疫系統(tǒng)中細(xì)胞間的相互作用。通過觀測BIS仿真三種效應(yīng)數(shù)據(jù)：免疫獲得(immune win)、免疫損失(immune loss)和免疫高反應(yīng)(immune hyper),然后與BIS仿真出的DCs模型做對比,結(jié)合臨床數(shù)據(jù)探討了TH17在重度哮喘中的功能。針對TH17具體仿真如下： 1.仿照DCs模型的BIS仿真,確定TH17模型的不同初始條件,觀測三種BIS仿真的效應(yīng)(標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài))。 2.在激活條件下,仿照DCs模型的BIS仿真,確定TH17模型的不同初始條件(20TH17,50TH17,80TH17三種因子的結(jié)合),增加其它細(xì)胞因子的數(shù)目,與標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)(control)相比較,觀測三種效應(yīng)。 3.在激活條件下,仿照DCs模型的BIS仿真,確定TH17模型的不同初始條件(20TM17,50TM17,80TH17三種因子的結(jié)合),減少其它細(xì)胞因子的數(shù)目,與標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)(control)相比較,觀測三種效應(yīng)。 此外,本文還用BIS仿真討論了TH2在重度哮喘中的作用,討論了吸煙對重度哮喘的影響,驗證了仿真模型的正確性。 重度哮喘中也包含TH2因子,那么,TH2在重度哮喘中的功能是什么?TH2與TH17,DCs內(nèi)在聯(lián)系是什么?為了進(jìn)一步探討重度哮喘的傳播路徑,我們對TH2作了如下BIS仿真： 1.以BIS為平臺確定TH2的不同初始量,通過由此產(chǎn)生的先天性免疫細(xì)胞和獲得性免疫細(xì)胞相互作用的模型,觀測三種效應(yīng)。 2.以BIS為平臺,確定TH2的不同初始量,增加某些先天性免疫細(xì)胞或獲得性免疫細(xì)胞數(shù)量,觀測三種效應(yīng)。 3.以BIS為平臺,確定TH2的不同初始量,減少某些先天性免疫細(xì)胞或獲得性免疫細(xì)胞數(shù)量,觀測三種效應(yīng)。 結(jié)論如下： 1.免疫高反應(yīng)與TH17初始數(shù)量基本沒有關(guān)系,當(dāng)TH17數(shù)量增加時,有相應(yīng)的免疫獲得概率和免疫損失概率。 2.仿真模型符合臨床實驗數(shù)據(jù)。 3.DCs是TH17細(xì)胞增生的刺激物,DCs在細(xì)菌感染下能誘導(dǎo)出IL-23,而IL-23再誘導(dǎo)出TH17,由此可知DCs/IL-23/IL-17/嗜中性炎癥/重度哮喘可能是產(chǎn)生重度哮喘的路徑,DCs凋亡能結(jié)束這一循環(huán),樹突出細(xì)胞凋亡是對控制T細(xì)胞激活一個重要的機(jī)制。這符合實驗結(jié)果。 4.吸煙能使哮喘患者病情加重。 (1)CS最初推遲了“內(nèi)毒素誘導(dǎo)的細(xì)胞因子”,如IL-6減少,抑制了炎癥,而后來IL-8增加,導(dǎo)致了呼吸道重度哮喘。 (2)IL-8mRNA水平與LPs刺激時間有關(guān),作用時間短,產(chǎn)生的IL-8水平減少,反之,作用時間長,產(chǎn)生IL-8水平增加。 (3)香煙煙霧中的氧化物能激發(fā)成熟DC細(xì)胞產(chǎn)生IL-8細(xì)胞因子,使吸煙的哮喘者加重病情。 5.免疫高反應(yīng)與TH2初始數(shù)量基本沒有關(guān)系,當(dāng)TH2數(shù)量增加時,有相應(yīng)的免疫獲得概率,免疫損失概率和免疫高反應(yīng)。 6.DCs也是TH2細(xì)胞增生的刺激物,DCs在因子CCL17作用下能誘導(dǎo)出TH2,而重度哮喘中也包含TH2,由此可預(yù)測：DCs/TH2/嗜酸性炎癥／重度哮喘也可能是產(chǎn)生重度哮喘的另一條路徑,這也符合實驗結(jié)果。 總之,我們用BIS來定量地檢查對病毒感染免疫響應(yīng)的先天性和獲得性細(xì)胞間相互作用,通過改變初始因子數(shù)目進(jìn)行模型校準(zhǔn),把仿真模型與報道過的臨床數(shù)據(jù)相比較,證實了初始先天響應(yīng)的程度對獲得性免疫響應(yīng)起著關(guān)鍵作用。先天性免疫細(xì)胞過量會導(dǎo)致獲得性免疫細(xì)胞的極度增加,在先天性與獲得性免疫系統(tǒng)中出現(xiàn)的任一免疫系統(tǒng)成分的缺陷均會減少對清除病毒感染成功的概率。 本文利用ABM模型描述了免疫系統(tǒng)中先天性免疫細(xì)胞與獲得性免疫細(xì)胞間相互作用,研究了TH17,TH2在重度哮喘中的功能,并結(jié)合臨床數(shù)據(jù),驗證了模型的正確性,證實了TH17,TH2,DCs可能是治療重度哮喘的潛在靶標(biāo),為臨床治療重度哮喘提供了參考。 本文的創(chuàng)新點有如下三點： 1.本課題的選題具有創(chuàng)新意識,其特色是利用BIS仿真平臺,建立了重度哮喘的ABM摸型,基于此摸型首次探討了TH17在重度哮喘中的功能,結(jié)合現(xiàn)有的生化試驗數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù),定量分析TH17在重度哮喘中的功能。 2.目前已有報道指出,在細(xì)菌感染下DCs能誘導(dǎo)出IL-23,IL-23對激活轉(zhuǎn)變因子RORγt和STAT3進(jìn)行調(diào)整,產(chǎn)生IL-17和IL17-F。 IL-17和與其緊密相關(guān)的IL-17F,通過誘導(dǎo)來自氣道上皮細(xì)胞的CXCL1和CXCL8的釋放來吸引嗜中性粒子引起炎癥。本文以BIS為平臺,首次仿真出免疫系統(tǒng)中TH17,TH2與其他細(xì)胞間的相互作用模型(ABM),把TH17,TH2與DCs的BIS仿真模型進(jìn)行對比,指出免疫系統(tǒng)中可能引起重度哮喘的傳播路徑,即把DCs與IL-23,TH17,TH2與重度哮喘炎癥聯(lián)系一起,且仿真模型符合臨床數(shù)據(jù),指出DCs/IL-23/Th17/嗜中性炎癥/重度哮喘及DCs/TH2/耆酸性炎癥/重度哮喘可能是引起重度哮喘的路徑,驗證了重度哮喘傳播路徑的正確性,探索出治療重度哮喘的可能新靶標(biāo)—TH17,DCs,TH2作為臨床治療的理論參考。 3.吸煙能使哮喘患者病情加重.那么,香煙如何影響免疫系統(tǒng)引起重度哮喘?香煙暴露的分子機(jī)制是什么?本文引用下列實驗結(jié)果闡述了上述問題,即：CS最初推遲了“內(nèi)毒素誘導(dǎo)的細(xì)胞因子”,如IL-6減少,抑制了炎癥,而后來IL-8增加,導(dǎo)致了呼吸道重度哮喘；IL-8mRNA水平與LPs刺激時間有關(guān),作用時間短,產(chǎn)生的IL-8水平減少,反之,作用時間長產(chǎn)生IL-8水平增加；用香煙煙霧氧化劑激活的DCs,使中性粒細(xì)胞趨化因子的數(shù)量(如IL-8)有顯著增加,而抗氧化物(NAC)在CSE和香煙煙霧中又增強(qiáng)了成熟DCs的PGE2和COX2的分泌。這些研究說明香煙煙霧對直接激活DCs的影響。而有效地控制趨化因子的產(chǎn)生,實際上可能加劇前列腺素的生產(chǎn)和增加吸煙者肺癌的風(fēng)險,這與基于ABM所觀察到的TH17在重度哮喘中的效應(yīng)是相吻合的。 本文還對本課題的下一步工作進(jìn)行了展望,具體如下： 1.以BIS為平臺,建立由TH17引起的免疫系統(tǒng)中先天性與獲得性免疫細(xì)胞隨時間相互作用的仿真模型,觀測三種效應(yīng)(免疫獲得,免疫損失,免疫高反應(yīng))模型(ABM),進(jìn)一步探討TH17在重度哮喘中的功能。 2.重度哮喘中也有TH2因子,為了研究TH2在重度哮喘中的作用,要以BIS為平臺,建立由TH2引起的免疫系統(tǒng)中先天性與獲得性免疫細(xì)胞隨時間相互作用的仿真模型,觀察三種效應(yīng)(免疫獲得,免疫損失,免疫高反應(yīng))模型(ABM),進(jìn)一步探討TH2在重度哮喘中的功能,指出重度哮喘的傳播路徑。 3.以BIS為平臺,仿真TH17有效保護(hù)機(jī)體防止感染的模型,因此當(dāng)把TH17及其細(xì)胞因子作為重度哮喘治療的靶標(biāo)時,如何維持其正面功能(1),而抑制其負(fù)面功能(2)——達(dá)到有效的平衡。 4.查找獲取相關(guān)的重度哮喘的臨床數(shù)據(jù),驗證TH17,TH2上述模型(ABM)的正確性,探索重度哮喘的傳播路徑,為臨床治療重度哮喘提供可靠的參考依據(jù)。
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【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R562.25

【參考文獻(xiàn)】

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1 夏俊波;宋云熙;曾雪峰;王彥;王長征;;Th1/Th2細(xì)胞因子處理的樹突狀細(xì)胞在過敏性氣道炎癥中作用[J];免疫學(xué)雜志;2008年02期

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本文編號：1622884