本文關(guān)鍵詞： 哮喘 魚藤素 炎癥反應(yīng) NF-κB信號(hào)通路　出處：《浙江大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：哮喘是全球最常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一,它是一種以氣道炎癥和氣道高反應(yīng)為主要特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,可以累及所有年齡組人群,嚴(yán)重危害人類健康,給病人以及社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。哮喘的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,包括不同淋巴細(xì)胞亞群的失平衡,嗜酸性粒細(xì)胞的氣道浸潤,肺泡巨噬細(xì)胞功能異常及多種細(xì)胞因子和免疫球蛋白過度表達(dá)等。盡管近年來對哮喘的機(jī)制研究已有了很大的進(jìn)展,但是目前仍然缺乏有效的治療手段來很好地控制較難治的哮喘及其相關(guān)的炎癥反應(yīng)。近年來,許多傳統(tǒng)中藥對于哮喘的治療作用逐漸受到人們的關(guān)注。魚藤素是豆科藤本植物家族的重要組成部分。在腫瘤小鼠模型中,它能夠通過抑制磷脂酰肌醇3激酶信號(hào)通路產(chǎn)生抗增殖作用。不僅如此,也有文獻(xiàn)報(bào)道魚藤素能夠有效地抑制核轉(zhuǎn)錄因子kappaB(NF-κB)信號(hào)通路,具有很強(qiáng)的抗炎作用。目前,魚藤素在哮喘相關(guān)的過敏性氣道炎癥反應(yīng)中的作用及其機(jī)制尚未明確。本研究中,我們以卵白蛋白致敏聯(lián)合霧化激發(fā)的方法建立小鼠急性哮喘模型,用魚藤素或地塞米松進(jìn)行腹腔注射治療哮喘小鼠。首先,我們通過小鼠肺泡灌洗及細(xì)胞分類計(jì)數(shù)方法明確氣道炎癥細(xì)胞的分類及浸潤程度,通過肺組織病理切片進(jìn)行蘇木素-伊紅和過碘酸-希夫染色方法分析肺組織炎癥細(xì)胞浸潤及黏液蛋白分泌,通過無創(chuàng)肺功能儀檢測哮喘小鼠的氣道高反應(yīng)性。然后,通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測小鼠血清免疫球蛋白和細(xì)胞因子水平,通過逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)方法檢測輔助型T細(xì)胞(Th)2型細(xì)胞因子及炎癥相關(guān)因子的基因表達(dá),通過流式細(xì)胞術(shù)檢測胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素的表達(dá),探討魚藤素對哮喘小鼠體內(nèi)炎癥反應(yīng)的作用。隨后,我們進(jìn)一步用魚藤素處理人支氣管上皮細(xì)胞(BEAS-2B),通過細(xì)胞活性檢測試驗(yàn)檢測藥物的細(xì)胞毒性、通過RT-PCR方法檢測炎癥相關(guān)因子的基因表達(dá)。最后,我們用魚藤素和NF-κB抑制劑——BAY 11-7082單獨(dú)或共同處理BEAS-2B細(xì)胞,用免疫印跡法檢測NF-κB信號(hào)通路上下游蛋白的表達(dá),探討魚藤素對于哮喘相關(guān)炎癥反應(yīng)的作用及分子機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn):在哮喘模型小鼠體內(nèi),魚藤素能夠有效的減少卵白蛋白誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞浸潤,減輕肺組織的炎癥反應(yīng)和黏液生成,抑制氣道高反應(yīng)性,減少血清免疫球蛋白和Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)水平,并呈現(xiàn)濃度依賴的變化。同時(shí),我們在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),魚藤素能夠下調(diào)與NF-κB信號(hào)通路密切相關(guān)的炎癥基因的表達(dá),增強(qiáng)κB抑制因子α(IκBα)與NF-κB成員的結(jié)合能力,使NF-1κB p65三聚體持續(xù)處于失活狀態(tài),進(jìn)而抑制NF-κB p65和IκBα的磷酸化,減少IκBα的降解和p65入核,最終抑制NF-κB信號(hào)通路的活化。體外實(shí)驗(yàn)還提示,魚藤素能夠與BAY 11-7082產(chǎn)生協(xié)同作用,共同抑制氣道上皮細(xì)胞NF-κB信號(hào)通路的活化。本研究證明,魚藤素能夠通過抑制NF-κB信號(hào)通路減輕哮喘相關(guān)的過敏性氣道炎癥反應(yīng),可能成為一種有效的哮喘治療藥物。
[Abstract]:In recent years , we have studied the expression of immune globulin and cytokines in asthmatic mice by means of ELISA . In recent years , we have studied the expression of immune globulin and cytokines in asthmatic mice by means of flow cytometry . In this study , it can be used to reduce the allergic airway inflammation associated with asthma by inhibiting NF - 魏B signaling pathway , which may be an effective drug for asthma treatment .

【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R562.25

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本文編號(hào)：1514104