本文關(guān)鍵詞：多立培南治療呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌性感染的研究　出處：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：第一部分多立培南治療呼吸和泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌性感染的多中心、前瞻、單盲、隨機(jī)、平行對照臨床研究 研究背景 碳青霉烯類抗生素是一類抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣的非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素，對革蘭陽性、陰性需氧菌和厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌作用，是治療醫(yī)院獲得性感染的有效藥物。但是近年來隨著碳青霉烯類抗生素的廣泛應(yīng)用和不合理使用，導(dǎo)致細(xì)菌對該類抗生素的耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，尤其是銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌的耐藥問題尤為突出。多立培南是由日本鹽野義制藥株式會(huì)社開發(fā)的新型碳青霉烯類抗生素，2005年在日本上市。多立培南的化學(xué)結(jié)構(gòu)與美羅培南相似，不同點(diǎn)在于多立培南C2位為氨磺酰氨甲基吡咯烷硫代基團(tuán)，增強(qiáng)了對銅綠假單胞菌的抗菌活性。2007年美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)多立培南用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜性尿路感染如腎盂腎炎。歐洲藥品管理局2008年批準(zhǔn)多立培南的適應(yīng)證有醫(yī)院獲得性肺炎（包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎）、復(fù)雜性腹內(nèi)感染、復(fù)雜性尿路感染及導(dǎo)管感染導(dǎo)致的菌血癥。 研究目的 評(píng)價(jià)江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司研制的注射用多立培南治療呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)急性中重度細(xì)菌性感染的安全性和有效性。 研究方法 以住友制藥（蘇州）公司生產(chǎn)的注射用美羅培南為對照藥物，通過多中心、前瞻、隨機(jī)、單盲、陽性藥物平行對照、非劣效性試驗(yàn)方法進(jìn)行研究。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，試驗(yàn)組多立培南的給藥方案：每次0.25g，每日3次；對照組美羅培南的給藥方案：每次0.5g，每日3次；療程均為7~14d。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以治療結(jié)束后的臨床療效為主要療效指標(biāo)，分為臨床治愈和臨床無效；以治療結(jié)束后細(xì)菌清除率作為次要療效指標(biāo)；以不良事件、不良反應(yīng)作為安全性指標(biāo)。 研究結(jié)果 本研究自2011年5月至2012年11月由上海長征醫(yī)院、上海市第六人民醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院等9家單位共同完成，共入組病例282例，其中試驗(yàn)組142例，對照組140例。全分析集顯示兩組病人用藥結(jié)束時(shí)呼吸系統(tǒng)患者的臨床治愈率，試驗(yàn)組89.55%，對照組85.07%；泌尿系統(tǒng)患者的臨床治愈率，試驗(yàn)組87.50%，對照組85.71%；總臨床治愈率試驗(yàn)組88.49%，對照組85.40%，組間比較均無顯著差異（P＞0.05）。試驗(yàn)組和對照組細(xì)菌清除率分別為96.43%、98.21%，組間比較無顯著差異（P＞0.05）。嚴(yán)重不良事件發(fā)生率試驗(yàn)組0.71%，，對照組1.45%；不良事件發(fā)生率試驗(yàn)組14.89%，對照組10.87%；不良反應(yīng)發(fā)生率試驗(yàn)組6.38%，對照組5.07%，組間比較均無顯著差異（P＞0.05）。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低，程度以輕度為主，隨訪均恢復(fù)正常。 結(jié)論 多立培南治療呼吸和泌尿系統(tǒng)急性中重度細(xì)菌性感染的臨床療效與美羅培南相當(dāng)，安全性好。 第二部分多立培南對銅綠假單胞菌體外抗菌活性和耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制的研究 研究背景 銅綠假單胞菌是醫(yī)院獲得性感染最常見的條件致病菌之一，對外界環(huán)境具有極強(qiáng)的抵抗力及適應(yīng)能力，可導(dǎo)致醫(yī)院獲得性肺炎(包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎)、泌尿系感染、傷口感染、皮膚和軟組織感染、菌血癥等。銅綠假單胞菌耐藥性強(qiáng)、耐藥機(jī)制復(fù)雜，給臨床感染的治療帶來極大困難，耐藥機(jī)制包括產(chǎn)碳青霉烯酶、外膜孔蛋白缺失、主動(dòng)外排系統(tǒng)過度表達(dá)、青霉素結(jié)合蛋白親和力下降、生物膜機(jī)制等。 研究目的 評(píng)價(jià)多立培南對銅綠假單胞菌的體外抗菌活性，研究銅綠假單胞菌金屬酶分布情況、外膜蛋白OprD2基因缺失和主動(dòng)外排泵系統(tǒng)高表達(dá)情況，探討金屬酶、外膜蛋白和外排泵機(jī)制與華東地區(qū)臨床分離的銅綠假單胞菌對碳青霉烯類抗生素耐藥之間的關(guān)系。 研究方法 收集2012年6月-12月上海長征醫(yī)院住院患者和2012全年華東地區(qū)6家醫(yī)院參加抗菌藥物臨床試驗(yàn)患者中分離的非重復(fù)銅綠假單胞菌105株，采用微量肉湯稀釋法測定多立培南、美羅培南、亞胺培南等12種抗菌藥物的最低抑菌濃度；應(yīng)用IMP-EDTA雙紙片增效試驗(yàn)對耐碳青霉烯菌株進(jìn)行金屬酶表型檢測；采用PCR檢測耐碳青霉烯菌株的blaIMP和blaVIM基因和外膜孔道蛋白OprD2基因，采用realtimePCR測定4種外排泵MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexEF-OprN、MexXY-OprM的結(jié)構(gòu)基因MexA、MexC、MexE、MexX的mRNA表達(dá)水平。 研究結(jié)果 臨床分離銅綠假單胞菌對亞胺培南、氨曲南、哌拉西林的耐藥率在25%以上，對頭孢他啶、慶大霉素、左氧氟沙星、美羅培南的耐藥率在21~25%之間，對哌拉西林/他唑巴坦、環(huán)丙沙星的耐藥率在15%~20%之間，對多立培南、頭孢吡肟、阿米卡星的耐藥率在15%以下。多立培南的MIC50值與美羅培南相當(dāng)，是亞胺培南的1/2，MIC90值是美羅培南的1/2、亞胺培南的1/4。應(yīng)用IMP-EDTA雙紙片增效試驗(yàn)檢測30株耐碳青霉烯銅綠假單胞菌金屬酶表型，結(jié)果均為陰性，PCR未擴(kuò)增出blaIMP、blaVIM型基因。25株耐碳青霉烯銅綠假單胞菌OprD2基因表達(dá)缺失，5株耐碳青霉烯菌株、5株敏感菌和標(biāo)準(zhǔn)菌株ATCC27853的OprD2基因表達(dá)無缺失。25株表達(dá)缺失菌株全部對亞胺培南耐藥，仍有7株對美羅培南敏感、13株對多立培南敏感。30株耐碳青霉烯菌株外排泵基因MexA、MexC、MexE、MexX的mRNA表達(dá)結(jié)果：MexA基因高表達(dá)18株，MexC基因高表達(dá)3株，MexE基因高表達(dá)5株，MexX基因高表達(dá)菌5株，IMPRMEMSDORS和IMPSMEMSDORS組銅綠假單胞菌無外排泵基因高表達(dá)。美羅培南和多立培南耐藥組MexA基因表達(dá)量分別高于美羅培南和多立培南敏感組，差別均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；MexA基因的表達(dá)水平在亞胺培南耐藥和敏感組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MexC、MexE、MexX基因表達(dá)量在亞胺培南、美羅培南和多立培南的耐藥組和敏感組表達(dá)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 華東地區(qū)臨床分離的銅綠假單胞菌對碳青霉烯類抗生素耐藥率較高，多立培南對銅綠假單胞菌具有較強(qiáng)的體外抗菌活性。產(chǎn)金屬酶并非本地區(qū)臨床分離的銅綠假單胞菌對碳青霉烯類抗生素耐藥的主要機(jī)制，外膜蛋白OprD2表達(dá)缺失是銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥的主要機(jī)制，而外排泵系統(tǒng)MexAB-OprM高表達(dá)是銅綠假單胞菌對美羅培南和多立培南耐藥的主要機(jī)制。
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R56;R691.3

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1327901