發(fā)布時(shí)間：2017-12-16 23:36

  本文關(guān)鍵詞：抗白細(xì)胞介素-33主動(dòng)免疫在哮喘病理機(jī)理研究中的應(yīng)用及其治療潛能

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【摘要】：哮喘(Asthma)在世界范圍內(nèi)有不斷增加的趨勢(shì),其發(fā)病率和死亡率僅次于癌癥,嚴(yán)重危害人類(lèi)健康。哮喘以慢性炎癥、氣道重塑(包括粘液分泌過(guò)多、管道阻塞,組織纖維化,平滑肌細(xì)胞增殖,氣道管壁增厚,血管床擴(kuò)增等)以及氣道高反應(yīng)性為特點(diǎn)。目前對(duì)哮喘的治療主要依靠抗炎及支氣管擴(kuò)張藥物,能有效緩解疾病發(fā)作及嚴(yán)重程度,但不能真正治愈,且相當(dāng)一部分患者不敏感,最終發(fā)展為頑固性哮喘。此外,氣道重塑及持續(xù)性肺功能損傷一旦建立,現(xiàn)有手段無(wú)法對(duì)其逆轉(zhuǎn)。因此,迫切需要對(duì)哮喘致病機(jī)理,尤其是氣道重塑等慢性應(yīng)答的分子機(jī)制的深入研究和新的治療靶點(diǎn)及疾病干預(yù)手段的開(kāi)發(fā)。一般而言,過(guò)敏性哮喘以炎癥過(guò)程為核心,典型性地伴隨有Th2型免疫應(yīng)答。氣道上皮細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞和DC是IL-33的主要來(lái)源,IL-33最主要的功能是促進(jìn)Th2型免疫應(yīng)答,其作用在于能刺激ILC2s和Th2細(xì)胞的分化、增殖與激活。此外,IL-33也是特異的Th2細(xì)胞、粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞的趨化因子。已有的研究強(qiáng)烈提示IL-33在哮喘過(guò)敏性炎癥應(yīng)答中起著關(guān)鍵作用。盡管如此,IL-33在慢性哮喘中的作用及病理機(jī)制研究還未見(jiàn)報(bào)道,對(duì)IL-33直接或間接在慢性炎癥、氣道重塑、持續(xù)性氣道高反應(yīng)這些慢性哮喘特征形成與發(fā)展中的作用及相關(guān)細(xì)胞、分子機(jī)制的了解極為有限。本研究旨在利用疫苗主動(dòng)免疫策略,通過(guò)誘導(dǎo)持續(xù)存在的IL-33抗體,研究IL-33/ST2通路在哮喘中可能的病理角色,并探討IL-33作為哮喘治療靶點(diǎn)以及主動(dòng)免疫干預(yù)策略的潛能。研究主要包括：1)在Bal b/c小鼠中成功建立禽卵清白蛋白(OVA)反復(fù)刺激誘導(dǎo)的急性和慢性哮喘模型。2)利用生物信息學(xué)分析技術(shù)以及基因工程手段,成功獲得了呈現(xiàn)IL-33全分子或抗原肽的乙肝核心抗原病毒樣顆粒(VLPs)。3)探討了不同免疫劑量、免疫途徑、佐劑應(yīng)用等對(duì)抗體應(yīng)答特點(diǎn)如滴度、持續(xù)性、類(lèi)型(如IgA、IgG1、IgG2a)的影響。4)在小鼠急性哮喘模型中,VLPs的預(yù)防性免疫有效下調(diào)了氣道灌洗液總炎性細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及IL-33等炎性細(xì)胞因子水平；肺組織切片染色及半定量分析顯示,氣道及血管周?chē)仔约?xì)胞浸潤(rùn)以及氣道杯狀細(xì)胞增生獲得顯著抑制。5)在小鼠慢性哮喘模型中,當(dāng)氣道炎性應(yīng)答已建立,VLPs的治療性免疫下調(diào)了氣道灌洗液中總炎性細(xì)胞、以及血清OVA-IgE水平；脾細(xì)胞體外刺激顯示Thl型細(xì)胞因子IFN-γ表達(dá)上調(diào),而Th2型細(xì)胞因子表達(dá)抑制；然而,肺組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、氣道杯狀細(xì)胞增生、肺膠原積累未明顯變化。研究結(jié)果表明IL-33在急性氣道炎性應(yīng)答中起著關(guān)鍵作用,而在慢性應(yīng)答階段一旦肺組織異構(gòu)已建立,調(diào)控IL-33作用有限,提示以IL-33信號(hào)通路作為哮喘治療靶點(diǎn),疾病早期進(jìn)行干預(yù)可能極為重要。本研究結(jié)果為深入了解急性和慢性哮喘病理機(jī)制的復(fù)雜性,揭示IL-33的可能作用,以及為評(píng)價(jià)IL-33調(diào)控策略在哮喘臨床治療中的應(yīng)用潛能提供了有益信息。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R562.25

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

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中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

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9 樊軍;IL-33參與燒沖復(fù)合傷人與小鼠肺損傷機(jī)制的研究[D];南開(kāi)大學(xué);2013年

10 劉曦;細(xì)胞因子IL－33與受體相互作用的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究[D];清華大學(xué);2013年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 麻曉燕;激素抵抗型哮喘治療反應(yīng)性與外周血絲切蛋白cofilin-1表達(dá)的相關(guān)性分析[D];南方醫(yī)科大學(xué);2012年

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3 韓雪嬌;多西環(huán)素對(duì)哮喘大鼠VEGF、MMP-9的作用及血管重塑的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

4 錢(qián)丹丹;IL-33及其受體ST2與子癇前期相關(guān)性的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

5 霍俊杰;益賽普對(duì)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎患者血清中IL-33蛋白表達(dá)的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

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10 劉麗;多發(fā)性硬化患者血清IL-33及IL-35水平的變化及其臨床意義[D];鄭州大學(xué);2013年

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本文編號(hào)：1297937