本文關(guān)鍵詞：肺復(fù)張聯(lián)合小潮氣量機(jī)械通氣對(duì)ARDS肺保護(hù)作用機(jī)理的研究

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【摘要】：研究背景和目的急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)是多種危重病人死亡的主要原因,且發(fā)病率較高。目前,機(jī)械通氣是ARDS的主要治療手段,機(jī)械通氣方式的選擇是決定ARDS能否搶救成功的關(guān)鍵。ARDS病人的肺組織表現(xiàn)為不均質(zhì)的肺實(shí)質(zhì)性病變——“嬰兒肺”。亦即可正常通氣的肺組織明顯減少,因此ARDS病人肺順應(yīng)性降低和肺內(nèi)分流、頑固性的低氧血癥以及較易出現(xiàn)機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷均與正常肺容量的減少有關(guān)。1998年美國(guó)-歐洲ARDS聯(lián)席會(huì)議建議ARDS患者機(jī)械通氣采用限壓通氣的策略,即平臺(tái)壓小于30～40 cmH20或跨肺壓小于25～30cmH20。2000年,美國(guó)國(guó)立心、肺、血液研究院ARDS網(wǎng)絡(luò)組織(ARDS Network)于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了為期三年的美國(guó)10個(gè)中心的臨床研究結(jié)果：即小潮氣量(6mL/kg)、限壓通氣(平臺(tái)壓小于30cmH20)與傳統(tǒng)機(jī)械通氣：潮氣量12 mL/Kg、平臺(tái)壓小于50cmH20對(duì)ALI/ARDS死亡率等的影響,該試驗(yàn)在入選861名ALI/ARDS病人后提前結(jié)束。結(jié)果顯示小潮氣量、限壓通氣策略組病人死亡率明顯低于傳統(tǒng)機(jī)械通氣組(31.0% vs 39.8%,P==0.007),因此,有關(guān)專家呼吁所有ARDS病人均應(yīng)采取小于6mL/kg的潮氣量。然而,在潮氣量小于6 mL/kg時(shí),可能導(dǎo)致部分肺不張,而在正常通氣與不張肺泡交界區(qū)以及不張與實(shí)變交界區(qū)產(chǎn)生肺泡的周期性開放與陷閉,引發(fā)剪切力,易造成肺損傷。已有報(bào)道潮氣量從10 ml/kg減到6 ml/kg可引起顯著的肺容量減少(肺泡萎陷),同時(shí)還觀察到肺容量的減少可被高呼氣末正壓(PEEP)和肺復(fù)張手法(指通過(guò)增加跨肺壓將不張和實(shí)變肺打開的過(guò)程和手法)所逆轉(zhuǎn)。臨床試驗(yàn)也表明,肺復(fù)張手法聯(lián)合小潮氣量機(jī)械通氣可明顯改善患者氧合狀態(tài)、縮短帶機(jī)時(shí)間、減少鎮(zhèn)靜劑的應(yīng)用,患者對(duì)復(fù)張手法的耐受性也比較好。肺復(fù)張手法已經(jīng)成為臨床搶救重癥ARDS小潮氣量／限壓機(jī)械通氣的常規(guī)性補(bǔ)充手法。然而,國(guó)外幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示肺復(fù)張手法沒(méi)能改善患者的存活率,對(duì)肺復(fù)張手法常規(guī)用于臨床治療ARDS持反對(duì)態(tài)度,致使肺復(fù)張手法沒(méi)能作為ARDS機(jī)械通氣的常規(guī)性治療指南。因此,本研究旨在通過(guò)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和動(dòng)物模型探討肺復(fù)張聯(lián)合小潮氣量機(jī)械通氣對(duì)ARDS肺保護(hù)性作用的機(jī)理,以期對(duì)ARDS肺保護(hù)性通氣策略指南的修訂提供理論依據(jù)。本課題分兩部分完成。第一部分：臨床試驗(yàn)方法選擇符合急性呼吸窘迫綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者,采用隨機(jī)數(shù)字排列表法分為對(duì)照組(小潮氣量組)和試驗(yàn)組(肺復(fù)張聯(lián)合小潮氣量組)。兩組的處理程序如下：對(duì)照組患者(小潮氣量組)：參照美國(guó)ARDSnetwork的指標(biāo)設(shè)置,目標(biāo)潮氣量(Vt)設(shè)為6 mL/Kg (體重為標(biāo)準(zhǔn)預(yù)計(jì)體重),控制／輔助頻率為12-20次／分,流速為60-90 L／分,遞減波流速,容量轉(zhuǎn)換,吸氣時(shí)間和呼氣時(shí)間的比值(I：E)1：1-1：2,吸氧濃度和PEEP的設(shè)置參照ARDSnetwork FiO2/PEEP的比值表調(diào)整。保持平臺(tái)壓(Pressure Plateau, Pplat)≤30 cmH2O。根據(jù)血?dú)夥治鼋Y(jié)果和氧合目標(biāo)將上述指標(biāo)每4小時(shí)調(diào)整一次。血氧飽和度為≥88-95%(采用脈搏血氧飽和度儀檢測(cè)),或動(dòng)脈血?dú)庋醴謮骸?5～80 mmHg,允許二氧化碳分壓值≥45mmHg,保持PH≥7.25,若低于此值可靜脈輸注5%碳酸氫鈉。試驗(yàn)組患者(肺復(fù)張聯(lián)合小潮氣組)：在保護(hù)性通氣穩(wěn)定后0.5h即開始RM治療。每次RM前充分鎮(zhèn)靜,首先給病人施以Fi02100%1-2分鐘,持續(xù)5min后開始RM治療,采用壓力控制法(PCV)：將呼吸機(jī)模式調(diào)整為CPAP模式,將PEEP在l0s內(nèi)勻速提高至15～20cmH20,高壓在40～45cmH20,持續(xù)60秒后將Fi02和PEEP調(diào)至先前水平,恢復(fù)原通氣模式及條件。之后BIPAP方式機(jī)械通氣,參數(shù)的設(shè)置同對(duì)照組。目標(biāo)氧合及二氧化碳分壓指標(biāo)與對(duì)照組相同。根據(jù)血?dú)夥治鼋Y(jié)果和氧合目標(biāo)每4小時(shí)調(diào)整一次。分別于入組后的第0、24、48、72小時(shí)留取血,放入-80℃冰箱中備用。主要觀察指標(biāo)是治療28天各組患者的死亡人數(shù)并計(jì)算病死率。其他指標(biāo)包括各組患者氧合指數(shù)變化、帶機(jī)時(shí)間,肺外器官的損傷數(shù)目,ICU住院時(shí)間以及鎮(zhèn)靜藥物和血管活性藥物的用量。結(jié)果1.一般情況：在179名ARDS患者中,因病情較重72小時(shí)死亡患者21例,各種原因72小時(shí)自動(dòng)出院患者5例,家屬拒絕入組參加研究的12例,有并發(fā)癥或機(jī)械通氣時(shí)間超過(guò)36小時(shí)不符合入組條件的共有26例。最終115例患者符合該項(xiàng)研究標(biāo)準(zhǔn)并簽署知情同意書,按隨機(jī)分配原則有58例入選對(duì)照組,57例入選試驗(yàn)組。2.病死率：28天時(shí)試驗(yàn)組死亡8例(26.60%),對(duì)照組死亡11例(35.48%),兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3.氧合指數(shù)：0小時(shí)兩組間沒(méi)有差異,自24小時(shí)后氧合指數(shù)在試驗(yàn)組明顯好于對(duì)照組(p均0.01)4.肺外器官累計(jì)數(shù)目：試驗(yàn)組較對(duì)照組肺外器官損傷數(shù)目明顯減少(2.06±0.34 vs2.87±0.4,P0.05)5.帶機(jī)時(shí)間：試驗(yàn)組存活患者平均帶機(jī)時(shí)間縮短(12±1.5天vs 15±2.3天,P0.05)6.血中vWF和TNF-a檢測(cè)結(jié)果：兩組患者血中的TNF-a含量在24至48小時(shí)均逐漸升高,72小時(shí)開始下降,但是試驗(yàn)組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均低于對(duì)照組(48小時(shí)P0.05,72小時(shí)P0.01)。vWF的變化在對(duì)照組患者血中vWF活性呈現(xiàn)0 h-24h-48h-72h逐漸升高的趨勢(shì),在觀察時(shí)間內(nèi)72小時(shí)最高；試驗(yàn)組從0小時(shí)至48小時(shí)逐漸升高72小時(shí)出現(xiàn)回落趨勢(shì)。而48小時(shí)和72小時(shí)試驗(yàn)組較對(duì)照組減低(P值分別0.05和0.01)。7.肺泡灌洗液中MMP-9含量：無(wú)論是單純小潮氣量還是肺復(fù)張聯(lián)合小潮氣量患者的肺泡灌洗液中MMP-9的含量均在發(fā)病初期即明顯始增高,24-48小時(shí)達(dá)到高峰,72小時(shí)開始回降。試驗(yàn)組在48小時(shí)后較對(duì)照組低(P0.05),72小時(shí)降低的更為顯著(P0.01)。8.肺泡灌洗液沉渣中細(xì)胞總數(shù)和分類：試驗(yàn)組和對(duì)照組肺泡灌洗液中細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比均于0h時(shí)即明顯增高,24-48小時(shí)達(dá)到高峰；細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞的比例在72h均有所降低,而且試驗(yàn)組較對(duì)照組下降更明顯。9.MMP-9與灌洗液中性粒細(xì)胞百分比的相關(guān)性：肺泡灌洗液中MMP-9的含量和粒細(xì)胞數(shù)成正比,呈直線相關(guān)關(guān)系(r=0.9107,p0.01)。第二部分：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法清潔級(jí)健康家兔40只,隨機(jī)分為四組：①對(duì)照組(假手術(shù)組)②ARDS模型組(ARDS組)；③ARDS+單純小潮氣量組(SVt組)④ARDS+肺復(fù)張+小潮氣量組(LM+SVt組),每組10只。單純小潮氣量組(SVt),設(shè)潮氣量(Vt)設(shè)為6 mL/Kg,控制／輔助頻率為30次／分,遞減波流速,吸氣時(shí)間和呼氣時(shí)間的比值(I：E)1：1-1：2,時(shí)間轉(zhuǎn)換,吸氧濃度100%～60%(Fi02),PEEP的設(shè)置參照ARDSnetwork FiO2/PEEP的比值表調(diào)整。保持平臺(tái)壓(Pressure Plateau, Pplat)≤25～30 cmH20。造模成功后6小時(shí)處死動(dòng)物。肺復(fù)張聯(lián)合小潮氣量組(LM+SVt),初始設(shè)置與單純小潮氣量組相同,分別在上機(jī)后每1小時(shí)進(jìn)行一次肺復(fù)張,采用40cmH2O×30秒的肺復(fù)張手法,共6次,直至造模后6小時(shí)將動(dòng)物處死。ARDS模型組(模型組)和對(duì)照組,僅氣管切開,不行機(jī)械通氣治療,至造模后6小時(shí)處死動(dòng)物。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血?dú)庖约把蠺NF-a、vWF和MMP-9的變化,觀察肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞的計(jì)數(shù),檢測(cè)肺組織的濕／干比值和肺組織病理學(xué)的變化。結(jié)果1.氧合指數(shù)變化：未經(jīng)治療的模型組動(dòng)物氧合指數(shù)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)逐步降低,各時(shí)間點(diǎn)均低于機(jī)械通氣組,單純小潮氣量(SVt)組的動(dòng)物上機(jī)后氧合明顯改善；肺復(fù)張聯(lián)合小潮氣量組(LM+SVt)氧合改善更為明顯。2.各組動(dòng)物血中vWF、TNF-a和MMP-9的變化：?jiǎn)渭冃〕睔饬拷M動(dòng)物隨著保護(hù)性小潮氣量的治療血中的TNF-a和MMP-9在逐漸減低；肺復(fù)張聯(lián)合小潮氣量組更為顯著的降低TNF-a和MMP-9的含量。血清中vWF含量在各模型組(無(wú)論有否機(jī)械通氣)均較對(duì)照組明顯升高,而且保持到動(dòng)物處死后,均沒(méi)有明顯變化,各組之間的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.各組肺泡灌洗液vWF、TNF-a和MMP-9的變化：與血中相似,ARDS模型各組動(dòng)物的vWF、TNF-a和MMP-9均較假手術(shù)對(duì)照組增高,但小潮氣量通氣組動(dòng)物的TNF-a和-VIP-9明顯較ARDS模型組減少,而肺復(fù)張聯(lián)合小潮氣量通氣組較單純小潮氣量組通氣更低。vWF在三組模型動(dòng)物中沒(méi)有差異。4.肺泡灌洗液沉渣中細(xì)胞總數(shù)和分類：對(duì)照組BALF中白細(xì)胞計(jì)數(shù)低,細(xì)胞分類計(jì)數(shù)以巨噬細(xì)胞(M)為主,約占88%。造模后6小時(shí)后各組動(dòng)物的BALF白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高,較對(duì)照組時(shí)增加10倍以上,細(xì)胞分類計(jì)數(shù)變?yōu)橐灾行粤＜?xì)胞(N)為主,約占80%左右。小潮氣量機(jī)械通氣可以減少白細(xì)胞的募集以及中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn),肺復(fù)張聯(lián)合小潮氣量更顯著減少白細(xì)胞的肺內(nèi)聚集,但均較對(duì)照組明顯增加。5.各組肺組織濕/干(W/D)比值：所有ARDS動(dòng)物的肺組織濕/干均較假手術(shù)對(duì)照組增加,小潮氣量機(jī)械通氣可減輕濕/干比值,但肺復(fù)張聯(lián)合小潮氣量組減輕的更明顯(4.8±0.24 vs 5.86±0.38,p0.05)6.病理變化：對(duì)照組家兔光鏡下肺組織結(jié)構(gòu)清楚,肺間質(zhì)僅有少許炎性細(xì)胞,肺泡壁結(jié)構(gòu)完整,肺泡內(nèi)未見水腫液及肺泡萎陷。模型組光鏡下見肺泡間隔增厚,肺間質(zhì)明顯充血水腫,大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),部分肺泡萎縮塌陷,氣道內(nèi)充滿分泌物。小潮氣量機(jī)械通氣組肺泡萎陷減輕,泡內(nèi)炎癥滲出減少。肺復(fù)張聯(lián)合小潮氣量組的肺組織與小潮氣量機(jī)械通氣組相比炎癥滲出和間質(zhì)水腫與更輕。結(jié)論1.肺復(fù)張聯(lián)合小潮氣量機(jī)械通氣可以迅速改善患者的氧合、縮短帶機(jī)時(shí)間,減少肺外器官損傷數(shù)目,降低28天的病死率。2.肺復(fù)張聯(lián)合小潮氣量機(jī)械通氣具有減少肺組織中性粒細(xì)胞聚集,減輕炎癥因子釋放,減輕肺水腫,減輕病理?yè)p傷的作用。3.肺復(fù)張聯(lián)合小潮氣量機(jī)械通氣具有減輕肺組織反復(fù)塌陷和開放以及防止過(guò)度肺牽張的雙重作用。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R563.8

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本文編號(hào)：1193805