本文關(guān)鍵詞：褪黑素通過抑制NLRP3炎性小體減輕小鼠急性肺損傷

  更多相關(guān)文章： 褪黑素 急性肺損傷 NLRP3炎性小體 IL-1β caspase-1

【摘要】：急性肺損傷(acute lung injury, ALI)或急性呼吸窘迫綜合癥(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是指由創(chuàng)傷、輸血、感染等多種因素所導(dǎo)致的急性進行性呼吸功能不全或者呼吸衰竭癥狀。ALI的病理特征是肺水腫、肺內(nèi)出血以及呼吸功能的嚴重受損。ALI是常見的呼吸危重癥,也一直是呼吸危重癥醫(yī)學(xué)界研究的難點和熱點。關(guān)于ALI的發(fā)病機制、治療手段的研究雖已經(jīng)取得了一些進展,但是其發(fā)病率及死亡率仍然居高不下,病死率高達40%-45%,目前臨床上并沒有有效的治療藥物。褪黑素是由哺乳動物和人類的松果體產(chǎn)生的一種胺類激素,其他組織如哈氏腺、皮膚、腸道以及免疫系統(tǒng)也可合成褪黑素。褪黑素已被廣泛證明具有良好的抗炎癥作用,在多種急性肺損傷模型中均有良好的治療作用,但其作用的機制尚未完全闡明。NLRP3炎性小體是由多種蛋白質(zhì)組成的復(fù)合體,能夠調(diào)節(jié)胱冬肽酶-1(caspase-1)的活化進而在天然免疫防御的過程中促進細胞因子前體pro-IL-1β和pro-IL-18的切割成熟,并且可以引起細胞炎癥死亡。近年來大量的研究證據(jù)表明NLRP3炎性小體在急性肺損傷中起到了關(guān)鍵的作用。NLRP3炎性小體的激活能夠幫助宿主抵抗外源病原體,同時過度激活的NLRP3炎性小體能夠?qū)е路尾康拿庖卟±頁p傷。因此,研究褪黑素可否抑制NLRP3炎性小體及其作用的機制對于急性肺損傷的治療具有十分重要的意義。本研究首先建立了脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷模型。相比于腹腔給藥,肺部局部給藥褪黑素更能有效的治療急性肺損傷癥狀。如肺部褪黑素給藥能夠顯著改善肺部病理、減少炎癥細胞浸潤、降低肺部炎癥因子的產(chǎn)生等。這表明霧化吸入型褪黑素可能成為一個有前景的治療急性肺損傷的有效方法。對急性肺損傷早期(8 h)階段NLRP3炎性小體的激活情況的檢測結(jié)果表明,肺組織及肺泡灌注液中存在大量的成熟形式的IL-1p和激活形式的caspase-1。褪黑素處理會顯著的降低這兩種激活產(chǎn)物的水平,同時褪黑素處理也能夠顯著降低可在體內(nèi)作為激活NLRP3炎性小體第二信號的胞外組蛋白的釋放,從而進一步抑制NLRP3炎性小體的激活。體外實驗發(fā)現(xiàn)褪黑素能夠直接抑制ATP和組蛋白引起的NLRP3炎性小體的激活,而且其抑制作用是不依賴于NF-κB信號通路的。進一步的研究結(jié)果表明褪黑素并未抑制NLRP3炎性小體激活過程中線粒體活性氧(mitochondrial ROS, mt-ROS)的產(chǎn)生,而可能是通過抑制鈣調(diào)蛋白的功能來抑制NLRP3炎性小體的激活。作為本實驗的一個延伸,我們研究了褪黑素能否改善致命性流感感染癥狀,初步的實驗結(jié)果表明褪黑素并未起到明顯的治療效果。鑒于流感病毒與宿主之間存在復(fù)雜的相互作用,褪黑素的給藥劑量及給藥時機還需進一步的探索。綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)了褪黑素能有效的改善急性肺損傷癥狀。褪黑素能夠有效的抑制急性肺損傷過程中NLRP3炎性小體的激活。這種抑制作用表現(xiàn)為兩個方面：一方面褪黑素可以直接抑制NLRP3炎性小體的激活,另一方面褪黑素能夠有效的降低肺部胞外組蛋白的水平從而進一步抑制炎性小體的激活。
【關(guān)鍵詞】：褪黑素 急性肺損傷 NLRP3炎性小體 IL-1β caspase-1
【學(xué)位授予單位】：中國農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R563.8
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-7
• 縮略詞表7-10
• 第一章 文獻綜述10-34
• 1.1 急性肺損傷與急性呼吸窘迫綜合征概述10-17
• 1.2 炎性小體概述17-23
• 1.3 褪黑素概述23-32
• 1.4 研究目的和意義32-34
• 第二章 研究內(nèi)容34-85
• 2.1 小鼠急性肺損傷模型的建立34-44
• 2.2 褪黑素對小鼠急性肺損傷的治療效果44-57
• 2.3 褪黑素通過抑制NLRP3炎性小體的激活保護急性肺損傷57-77
• 2.4 褪黑素并不能有效的減輕流感病毒引起的急性肺損傷77-85
• 第三章 結(jié)論與展望85-86
• 3.1 結(jié)論85
• 3.2 展望85-86
• 參考文獻86-100
• 致謝100-102
• 個人簡介102

【相似文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 劉寶軍 ,趙藝亭 ,白桂云;急性肺損傷的診治進展[J];醫(yī)學(xué)綜述;2001年12期

2 ;全球首個急性肺損傷治療藥西維來司他在日本獲得許可[J];中國新藥雜志;2002年07期

3 ;急性肺損傷治療藥西維來司他在日本獲得許可[J];中國新藥雜志;2002年12期

4 鄭鵬,楊徑,申群喜;沐舒坦對急性肺損傷患者保護作用的研究[J];華夏醫(yī)學(xué);2002年03期

5 陳朝輝,趙文韜;角化細胞生長因子與急性肺損傷[J];廣西醫(yī)學(xué);2003年09期

6 馬曉薇,曹相原;肺表面活性物質(zhì)蛋白A與急性肺損傷[J];寧夏醫(yī)學(xué)院學(xué)報;2004年03期

7 趙中江,孟新科,楊徑;沐舒坦對急性肺損傷肺保護作用的研究[J];中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志;2004年22期

8 王殿華,劉旭,凌亦凌;中性粒細胞彈性蛋白酶與急性肺損傷[J];國外醫(yī)學(xué).呼吸系統(tǒng)分冊;2004年06期

9 吳穗晶,杜欣,陸澤生,鐘立業(yè),龍怡;粒細胞集落刺激因子動員外周血造血干細胞致急性肺損傷1例[J];白血病.淋巴瘤;2004年06期

10 顧懷金;;無創(chuàng)正壓通氣治療急性肺損傷1例[J];國外醫(yī)學(xué).呼吸系統(tǒng)分冊;2005年12期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 武慶平;金勝威;劉東;桂平;尚游;馮丹;姚尚龍;;急性肺損傷研究新思路抗炎和促炎癥消退相結(jié)合[A];2010中華醫(yī)學(xué)會全國麻醉學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2010年

2 祝勝美;張紅剛;;輸血相關(guān)性急性肺損傷[A];2004年浙江省麻醉學(xué)學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2004年

3 張寒鈺;謝苗榮;;輸血相關(guān)性急性肺損傷及其新進展[A];第十一次全國急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議暨中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會成立二十周年慶典論文匯編[C];2006年

4 蔣龍元;;抗凝、抗炎雙向調(diào)節(jié)治療在急性肺損傷的應(yīng)用前景[A];《中華急診醫(yī)學(xué)雜志》第八屆組稿會暨急診醫(yī)學(xué)首屆青年論壇論文匯編[C];2009年

5 高冬娜;張_g;;急性肺損傷研究進展[A];2009年全國危重病急救醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2009年

6 梁子敬;黃偉青;;表皮生長因子對內(nèi)毒素型急性肺損傷的作用實驗研究[A];第五屆全國災(zāi)害醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議暨常州市醫(yī)學(xué)會急診危重病及災(zāi)害醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會首屆年會學(xué)術(shù)論文集[C];2009年

7 潘鵬飛;于湘友;;側(cè)臥位通氣對急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征患者肺復(fù)張容積的影響[A];第三屆重癥醫(yī)學(xué)大會論文匯編[C];2009年

8 伍峻松;王沈華;周文;陳金明;張茂;徐少文;干建新;趙小綱;;嚴重創(chuàng)傷合并急性肺損傷惡化進展至急性呼吸窘迫綜合征的臨床危險因素分析[A];第七屆全國創(chuàng)傷學(xué)術(shù)會議暨2009海峽兩岸創(chuàng)傷醫(yī)學(xué)論壇論文匯編[C];2009年

9 高冬娜;張_g;;核因子-κB與急性肺損傷治療[A];2010全國中西醫(yī)結(jié)合危重病、急救醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2010年

10 胡宗風(fēng);孫海晨;邵旦兵;李百強;聶時南;;急性肺損傷血管內(nèi)皮保護作用的臨床研究[A];中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會第十三次全國急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會大會論文集[C];2010年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前9條

1 熊學(xué)莉邋通訊員 曾理;急性肺損傷早診早治降低病死率[N];健康報;2008年

2 郭姜寧 常亮 王曉靜;高海拔地區(qū)急性肺損傷防治難題攻克[N];科技日報;2003年

3 郭姜寧 常亮 王曉靜;急性肺損傷防治難題攻克[N];醫(yī)藥導(dǎo)報(中藥報);2003年

4 ;Ｃａｌｆａｃｔａｎｔ在兒科急性肺損傷中的療效[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2005年

5 張國民;首個治療“非典”新藥進入臨床研究[N];中國醫(yī)藥報;2003年

6 記者 張曉松;治非典新藥首次獲批臨床試驗[N];新華每日電訊;2003年

7 鄒爭春 記者 陳磊;我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)新生兒急性肺損傷新病因[N];科技日報;2013年

8 李山;德發(fā)現(xiàn)致命性輸血并發(fā)癥致病機理[N];保健時報;2010年

9 李山;德找到致命性輸血并發(fā)癥致病機理[N];科技日報;2009年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 郭亮;ANGPTL4在LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷中的作用及機制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

2 宮國華;三唑類化合物的合成及心房應(yīng)力調(diào)節(jié)和抗炎作用研究[D];延邊大學(xué);2015年

3 孫建斌;雙鏈核糖核酸（dsRNA）的產(chǎn)生及其調(diào)控的信號通路在急性肺損傷發(fā)生發(fā)展中的分子機制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

4 蘇玉杰;保肺解窘合劑治療膿毒癥致急性肺損傷的臨床研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2015年

5 張勇;褪黑素通過抑制NLRP3炎性小體減輕小鼠急性肺損傷[D];中國農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

6 朱耀斌;部分液體通氣技術(shù)治療急性肺損傷的實驗研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2010年

7 劉東;過氧化物酶體增殖物激活受體γ在內(nèi)毒素致急性肺損傷中的保護作用及機制[D];華中科技大學(xué);2006年

8 吳海青;間充質(zhì)干細胞對內(nèi)毒素誘導(dǎo)急性肺損傷大鼠肺保護作用及機制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2012年

9 宋琳;攜帶缺氧誘導(dǎo)有絲分裂因子的骨髓間充質(zhì)干細胞對急性肺損傷的作用研究[D];復(fù)旦大學(xué);2008年

10 李曉鋒;肺動脈—左心房無泵肺輔助治療急性肺損傷的研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2009年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 劉安;間充質(zhì)干細胞在急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征中的研究進展[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2013年

2 何鑫敏;氦氧通氣對急性肺損傷病人的治療作用及機制[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 任鴻昌;MMP-9、AQP-1、AQP-5在胰蛋白酶導(dǎo)致的急性肺損傷中的表達及意義[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

4 宣國平;Ang2在急性肺損傷中的作用及其機制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

5 侯林義;抗CD14單克隆抗體對膿毒癥急性肺損傷大鼠肺泡巨噬細胞內(nèi)NF-κB(p65)影響的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

6 馮迪;PPAR γ通路參與電針預(yù)處理對急性肺損傷的保護作用及相關(guān)機制[D];蘇州大學(xué);2015年

7 焦艷;PGC-1α在急性肺損傷中的作用及機制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

8 莊佩佩;LPS誘導(dǎo)小鼠急性肺損傷及MgSO_4對其保護作用機制的研究[D];寧夏大學(xué);2015年

9 江偉哲;右美托咪定對大鼠急性肺損傷時肺組織NF-κB活性及細胞因子的影響[D];四川醫(yī)科大學(xué);2015年

10 李君;原兒茶酸對脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠的保護作用[D];濱州醫(yī)學(xué)院;2014年

，

本文編號：1050512