本文關(guān)鍵詞：微透析法研究鹽酸氨溴索對(duì)莫西沙星在肺炎鏈球菌肺炎大鼠肺部的藥動(dòng)學(xué)影響

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【摘要】：社區(qū)獲得性肺炎(CAP)是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的感染性疾病之一,發(fā)病率和死亡率均很高,嚴(yán)重威脅全人類的健康,特別是對(duì)于老年人群以及兒童患者。在全世界多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的大規(guī)模研究結(jié)果提示CAP中最常見(jiàn)的病原體為肺炎鏈球菌(S.p),雖然,近幾十年抗菌藥物發(fā)展迅速,但是其導(dǎo)致的死亡率并未見(jiàn)明顯下降,甚至在部分地區(qū)呈現(xiàn)上升趨勢(shì),從側(cè)面也進(jìn)一步反映了肺炎鏈球菌對(duì)于青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類等推薦使用的抗菌藥物耐藥問(wèn)題日益嚴(yán)重,也進(jìn)一步增加了治療難度、治療成本和患者的死亡率。目前,國(guó)內(nèi)外CAP的治療指南除了仍然推薦青霉素以及大環(huán)內(nèi)脂類藥物作為首選藥物外,美國(guó)IDSA建議對(duì)于門(mén)診以及住在普通病房的CAP患者,喹諾酮類抗菌藥物可以作為首選藥物單獨(dú)用于治療,但是應(yīng)使血藥濃度盡可能長(zhǎng)時(shí)間保持在防耐藥突變濃度(MPC)之上,在確保療效的同時(shí),更應(yīng)注意減少耐藥突變體的出現(xiàn)。對(duì)莫西沙星相應(yīng)的臨床對(duì)照研究已經(jīng)證實(shí)了其在CAP中的療效,在體外實(shí)驗(yàn)中更表現(xiàn)出了對(duì)肺炎鏈球菌比左氧氟沙星更強(qiáng)的抗菌活性,從而能更快速的殺滅細(xì)菌和更快速的改善患者臨床癥狀。對(duì)于莫西沙星治療肺炎鏈球菌肺炎,國(guó)內(nèi)外各個(gè)指南的推薦劑量均為400 mg/日,并且口服與靜脈給藥療效上未見(jiàn)明顯差異。鹽酸氨溴索作為一種常用的化痰藥物,廣泛用于各種呼吸道感染。國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究表明鹽酸氨溴索在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)與藥物劑量密切相關(guān),在體內(nèi)藥物濃度達(dá)到一定量時(shí)發(fā)揮抗炎以及協(xié)同作用,但是臨床使用時(shí)對(duì)于劑量的選擇存在著一定的爭(zhēng)議,對(duì)于抗菌藥物協(xié)同作用的最佳劑量仍未明確。相關(guān)小樣本臨床研究提示大劑量鹽酸氨溴酸聯(lián)合抗菌藥物治療肺炎時(shí)療效明顯優(yōu)于抗菌藥物單獨(dú)使用以及小劑量聯(lián)合應(yīng)用。但是,莫西沙星聯(lián)合鹽酸氨溴索給藥時(shí),鹽酸氨溴索對(duì)于莫西沙星肺部的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)是否有影響、最佳劑量是多少均未見(jiàn)研究報(bào)道。既往抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)研究常常依賴于血漿或肺組織勻漿中的數(shù)據(jù)。但是,在感染部位上皮細(xì)胞襯液、肺泡巨噬細(xì)胞中的游離藥物濃度往往明顯影響著抗菌的療效。微透析(MD)技術(shù)可在基本不干擾生物體內(nèi)正常代謝過(guò)程的情況下,進(jìn)行實(shí)時(shí)、在線連續(xù)以及同步多器官取樣,是研究藥物組織分布、藥物組織穿透力情況及監(jiān)測(cè)藥物有效活性物質(zhì)的安全簡(jiǎn)單可靠的方法。但是,在肺組織中使用微透析進(jìn)行藥物濃度研究的報(bào)道較少。一、目的：采用微透析采樣技術(shù)同步采集并測(cè)定莫西沙星在肺炎鏈球菌肺炎模型大鼠血漿以及肺組織中的藥物濃度,探索其藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),以及不同劑量鹽酸氨溴索對(duì)其藥動(dòng)學(xué)的影響,為臨床合理用藥提供循證學(xué)依據(jù)。二、方法：1、取WISTAR大鼠24只,SPF級(jí),體重220g-250g,雄性,隨機(jī)分為A、B、C、D 4組。2、將大鼠頸部切開(kāi),通過(guò)氣管穿刺向肺內(nèi)注入3麥?zhǔn)蠁挝粷舛确窝祖溓蚓鷳乙?.2ml(1.8×108CFU/只),建立大鼠肺炎鏈球菌肺炎模型。3、莫西沙星成人推薦常用劑量為400mg/d,經(jīng)體表面積法折算后大鼠給藥量為40mg/kg;鹽酸氨溴索給藥劑量按成人劑量60mg、120mg以及600mg,折算為大鼠給藥劑量6mg/kg, 12mg/kg以及60mg/kg。所有大鼠均灌胃給藥莫西沙星,A組聯(lián)合灌胃生理鹽水1m1,其余三組聯(lián)合灌胃給藥鹽酸氨溴索。4、采用微透析采樣技術(shù)同步采集大鼠血液以及肺組織間液透析液樣本,所有透析液樣品采用HPLC-MS法測(cè)定藥物濃度,根據(jù)非房室模型計(jì)算藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。三、結(jié)果：1、A組(莫西沙星單藥組)：莫西沙星在血液中tmax為1.00±O.OOh,Cmax為4.84±0.05μg/mL。肺組織內(nèi)tmax為0.95±0.10h,Cmax為4.84±0.02μg/mL。t1/2血液內(nèi)為2.16±0.12h,肺組織內(nèi)為3.27±0.48h。血液及肺組織的AUC(0-t)分別為12.85±1.46h·μg/mL和13.22±0.62h·μg/mL。莫西沙星在肺組織及血液中的分布系數(shù)(AUC肺/AUC血液)為1.10±0.041。2、B組(低劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合莫西沙星組)：莫西沙星在血液中tmax為0.83±0.17h, Cmax為5.13±1.20μg/mL;肺組織內(nèi)的tmax為0.83±0.17h,Cmax為5.58±0.17μg/mL;消除半衰期t1/2在血液內(nèi)為3.78±3.02h,肺組織內(nèi)為3.16±1.39h。血液及肺組織的藥-時(shí)曲線下面積AUC(o-t)分別為12.66±1.20μg/mL和13.78±3.30h·μg/mL。莫西沙星在肺組織及血液中的分布系數(shù)(AUC 肺/AUC血液)為1.14±0.47。3、C組(中劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合莫西沙星組)：莫西沙星在血液中達(dá)峰時(shí)間(tmax) 為1.00±0.00h, Cmax為4.76±0.43μg/mL;肺組織內(nèi)的tmax為0.89±0.10h,Cmax為7.26±1.69μg/mL。消除半衰期t1/2在血液內(nèi)為4.98±1.81h,肺組織內(nèi)為4.47±3.38h。血液及肺組織的藥-時(shí)曲線下面積AUC(o-t)分別為15.54±3.26hμg/mL和18.64±6.14hμg/mL。莫西沙星在肺組織及血液中的分布系數(shù)(AUC肺/AUC血液)為1.15±0.88。4、D組(高劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合莫西沙星組)：莫西沙星在血液中達(dá)峰時(shí)間(tmax)為0.94±0.1h,Cmax為4.68±0.18μg/mL;肺組織內(nèi)的tmax為0.89±0.19h,Cmax為7.84±2.34μg/mL。消除半衰期t1/2在血液內(nèi)為4.12±1.83h,肺組織內(nèi)為3.9±1.19h。血液及肺組織的藥-時(shí)曲線下面積AUC(o-t)分別為16.46±1.31h·μg/mL和22.00±4.78h·μg/mL。莫西沙星在肺組織及血液中的分布系數(shù)(AUC肺/AUC血液)為1.29±0.34。5、其中D組中莫西沙星在肺內(nèi)AUC(0-t) (22.00±4.78h·μg/mL)、Cmax (7.84±2.34μg/mL)均高于A組和B組,P0.05。四、結(jié)論：1、口服莫西沙星在肺炎鏈球菌肺炎大鼠模型中吸收迅速,消除緩慢,其在血液及肺組織內(nèi)的濃度同步性良好,提示其有較強(qiáng)的肺組織穿透力、組織分布系數(shù)高、生物利用度良好。2、在肺炎鏈球菌肺炎大鼠模型中,聯(lián)合使用不同劑量鹽酸氨溴索時(shí),莫西沙星在肺組織中均有較強(qiáng)的穿透力、較高的分布系數(shù),藥物曲線下面積達(dá)到甚至超過(guò)血液中的曲線下面積。3、當(dāng)莫西沙星聯(lián)合鹽酸氨溴索時(shí),其在肺組織中的游離藥物濃度與鹽酸氨溴索劑量呈正相關(guān),而血漿中的濃度未受明顯影響。4、高劑量鹽酸氨溴索能顯著增加莫西沙星在大鼠肺組織內(nèi)的濃度及其生物利、用度。
【關(guān)鍵詞】：微透析 莫西沙星 鹽酸氨溴索 藥動(dòng)學(xué) 肺炎鏈球菌肺炎
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R563.1
【目錄】：

• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-12
• 英文縮略詞表12-13
• 前言13-16
• 材料和方法16-26
• 一、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和試劑器材16-18
• 二、實(shí)驗(yàn)步驟和方法18-24
• 三、數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析24-26
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果26-40
• 一、鹽酸莫西沙星色譜條件方法學(xué)驗(yàn)證26-29
• 二、莫西沙星單藥組實(shí)驗(yàn)結(jié)果29-31
• 三、低劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合莫西沙星實(shí)驗(yàn)結(jié)果31-33
• 四、中劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合莫西沙星實(shí)驗(yàn)結(jié)果33-35
• 五、高劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合莫西沙星實(shí)驗(yàn)結(jié)果35-36
• 六、不同劑量鹽酸氨溴索時(shí),莫西沙星藥動(dòng)學(xué)比較36-40
• 討論40-47
• 結(jié)論47-48
• 參考文獻(xiàn)48-54
• 綜述54-66
• 參考文獻(xiàn)61-66
• 參加科研工作情況和在讀期間發(fā)表論文66-68
• 致謝68-69

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前5條

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本文編號(hào)：1032473