本文關鍵詞：HBV母嬰傳播阻斷及其易感性的相關性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染呈現(xiàn)世界性流行,而我國HBV感染尤其普遍,由慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)發(fā)展而來的肝炎、肝衰竭、肝硬化、肝癌等嚴重威脅公眾健康。每年全球約有65萬人死于HBV感染所致的HBV相關疾病。HBV傳播途徑主要有血液傳播(包括母嬰傳播)及性傳播。其中母嬰傳播被公認為我國最重要的傳播方式,其他國家也有30%~50%的HBV感染是通過母嬰傳播發(fā)生。當前新生兒出生后給予主被動免疫措施,約有6%~20%感染HBV的風險。近年來,隨著核苷(酸)類藥物(nucleos(t)ide analogues,NUCs)拉米夫定(lamivudine,LAM)、替比夫定(telbivudine,LdT)及替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)廣泛應用于CHB感染的妊娠婦女,阻斷HBV垂直傳播已取得滿意成效。但關于何時用藥、母乳喂養(yǎng)等問題仍存在爭議。本研究在前期基礎上進一步探討LdT/TDF阻斷HBV母嬰傳播的安全性和有效性。共收集2009年6月至2016年2月就診于重慶西南醫(yī)院的乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B e antigen,HBe Ag)陽性HBV DNA≥6 log10 IU/m L患者518例,其中LdT組311例(根據(jù)用藥開始時間進一步分為:LdT 20~27組26例,LdT 28~32組260例,LdT33組25例),TDF組(28~32周開始用藥)27例,180例孕期不愿意使用抗病毒藥物者則為對照組,于孕20~38周開始抗病毒治療。目前已證實鈉離子-牛磺膽酸共轉運多肽(Na+-taurochaolate cotransporting polypeptide,NTCP)是HBV感染的功能性受體,亦稱為SLC10A1,由SLC10A1基因編碼。既往多項研究表明SLC10A1基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)位點變異與HBV易感性相關。但既往的HBV感染的宿主易感性研究忽視了環(huán)境和感染途徑對HBV的影響,帶有一定的局限性。因此基于母嬰傳播這一感染途徑出發(fā),研究HBV感染易感性將為我們認識HBV感染機制、藥物開發(fā)提供新線索。本研擬在群體水平探討HBV功能性受體SLC10A1基因SNP位點(rs2296651(p.Ser267Phe)、rs140189034(p.Val166Phe)、rs202018997(p.Ala64Thr)、rs61745930(p.Ile223Thr)、rs72547506(p.Lys314Glu)、rs72547507(p.Ile279Thr)、rs201339654(p.Gly158Ser)),2個內含子區(qū)域SNP位點(rs36115704(c.356+1098CT)、rs10459536(c.5683169AC)及位于位于5’端的rs7154439(c.-1956GA))變異對HBV母嬰傳播易感性的影響。共收集感染組247例(NUCs(-)免疫干預(+)55例、NUCs(-)免疫干預(-)192例),未感染組174例(NUCs(-)免疫干預(-)56例、NUCs(+)免疫干預(+)118例)HBe Ag陽性高HBV DNA水平母親所生子代,采集入組人群的一般臨床資料以及血液樣本,提取基因組DNA,對c.800GA(p.Ser267Phe)等10個進行基因分型,并進行病例-對照關聯(lián)研究分析。主要結果:1.LdT組經治療后HBV DNA水平從基線水平7.34 log10 IU/m L降至分娩時的3.15log10 IU/m L,TDF組HBV DNA水平從基線7.40 log10 IU/m L降至分娩時的3.81 log10IU/m L,而對照組HBV DNA水平無明顯下降。2.用藥開始孕周越早者分娩前HBV DNA水平下降幅度越大,LdT 20~27,LdT28~32,LdT33組分娩前HBV DNA水平分別為1.61 log10 IU/m L、3.17 log10 IU/m L、4.14 log10 IU/m L。3.對照組臍帶血低于檢測下限率顯著低于用藥組(P0.05),LdT 20~27組11/11(100%),LdT 28~32組186/188(98.9%),LdT33組8/8(100%)。TDF組23/23(100%),對照組80/130(61.5%)。4.6月齡時,LdT/TDF用藥組乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBs Ag)陽性率為0,對照組為15.3%,差異顯著(P0.05)。用藥組臍血HBV DNA低于檢測下限或者6月齡時HBs Ag陰性率均為100%(LdT20~27組:26/26;LdT28~32組:270/270;LdT33組:22/22;TDF組:23/23),明顯高于對照組90/104(86.5%),差異有統(tǒng)計學差異(P0.05)。5.LdT 20~27、LdT 28~32、LdT33組分別有50%、44.5%、48%選擇經陰道分娩,且分別有61.5%、39.4%、48%選擇母乳喂養(yǎng),TDF組44.4%經陰道分娩,11.1%選擇母乳喂養(yǎng),后代均未感染HBV,且無特殊不良反應。6.母親基線和分娩前CK水平用藥組和對照組無統(tǒng)計學差異(P0.05)。LdT組和對照組6月~1歲的CK水平分別為146.08 IU/L、170.8 IU/L,高于兩組1~3歲的CK水平127.67 IU/L、139.5 IU/L,且該年齡段的CK水平均高于成人水平(本研究母親基線CK水平52.17~68.99 IU/L)。LdT組和對照組嬰幼兒CK水平無統(tǒng)計學差異(P0.05)。7.本研究LdT 28~32組發(fā)現(xiàn)1例6月齡HBs Ag陰性、抗-HBs陰性但3歲時HBs Ag弱陽性(9.02 IU/ml),COBAS DNA 4.24E+4 IU/ml。經3個月恩替卡韋0.25mg/日口服治療,其HBs Ag轉陰且出現(xiàn)抗-HBs。8.SLC10A1基因編碼區(qū)rs140189034、rs202018997、rs61745930、rs72547506、rs72547507、rs201339654在本研究中檢測樣本中未檢測出變異,各組基因型頻率分布無統(tǒng)計學意義。9.rs2296651、rs36115704、rs10459536、rs7154439均檢測出突變位點,但感染組(NUCs(-)免疫干預(+))和未感染組(NUCs(-)免疫干預(+))比較各位點基因型分布頻率無統(tǒng)計學差異(P0.05)。結論:1.高病毒載量HBe Ag陽性母親孕中晚期應用LdT/TDF安全、有效。2.LdT/TDF用藥時機以28~32周為宜,但超過33周仍應積極進行挽救應用。3.在NUCs聯(lián)合主被動免疫措施條件下,經陰道分娩和母乳喂養(yǎng)并未增加傳播風險。4.孕期短期應用LdT不會引起母嬰CK明顯升高。5.產后仍存在水平傳播可能性,尤其見于未產生抗-HBs者。6.SLC10A1基因突變與HBe Ag陽性高病毒載量HBV母親所生子代對HBV易感性無顯著關聯(lián)。
【關鍵詞】：替比夫定 替諾福韋 肝炎病毒 乙型 傳染病傳播 垂直 疾病遺傳易感性 鈉離子-�；悄懰峁厕D運多肽
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R714.251
【目錄】：

• 主要英文縮寫一覽表4-5
• 英文摘要5-8
• 中文摘要8-11
• 第一章 前言11-14
• 1.1 選題緣由11
• 1.2 研究背景11-12
• 1.3 研究意義12
• 1.4 研究內容12
• 1.5 研究方法12-14
• 第二章 孕婦孕中晚期服用LdT/TDF阻斷母嬰傳播安全性及有效性的長期隨訪研究14-24
• 2.1 研究對象14
• 2.2 研究方法14-15
• 2.3 結果15-21
• 2.4 討論21-24
• 第三章 SLC10A1基因多態(tài)性與HBV母嬰傳播易感性相關性分析24-40
• 3.1 研究對象24-25
• 3.2 研究方法25-32
• 3.3 結果32-37
• 3.4 討論37-40
• 全文總結40-41
• 參考文獻41-44
• 文獻綜述 NTCP在HBV感染機制中的研究進展44-54
• 參考文獻49-54
• 攻讀碩士學位期間完成成果54-55
• 致謝55

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