本文關(guān)鍵詞：聚氨基酸水凝膠的制備及其在原位治療宮頸癌模型中的應(yīng)用，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：實(shí)驗(yàn)背景:如今,化療在多種惡性腫瘤的治療中發(fā)揮了極大的作用,由于化療藥物血液循環(huán)時(shí)間短并且沒有特定的生物分布,因此會引起嚴(yán)重的系統(tǒng)毒性。惡性腫瘤由于其內(nèi)部的高滲透壓,化療藥物很難到達(dá)實(shí)體瘤中心,造成全區(qū)域的腫瘤凋亡。一些疏水性的藥物,如紫杉醇,甲氨蝶呤等,由于其水溶性差,阻礙其在臨床治療中的應(yīng)用。總的說來,傳統(tǒng)化療藥物不能滿足腫瘤治療的需求。為了達(dá)到更好的化療效果,許多研究聚焦于化療藥的原位治療,其被認(rèn)為具有高效且低毒性的優(yōu)點(diǎn)。在原位治療中,包載在水凝膠中的藥物可以緩慢釋放,一次治療可以維持較長的藥效。溫敏性水凝膠是一種在體外溫度呈現(xiàn)液態(tài),注射到體內(nèi)后,由于溫度上升,迅速形成固態(tài)物的一種材料。在諸多的溫敏性水凝膠中,聚氨基酸水凝膠具有可修飾性高,降解產(chǎn)物無毒性等優(yōu)點(diǎn),在生物材料領(lǐng)域得到了很廣泛的應(yīng)用。在治療藥物劑型上,單純的化療藥物由于腫瘤的耐藥性和專一性,很難發(fā)揮效果。近年來,腫瘤血管阻斷劑和化療藥物的結(jié)合治療成為研究的熱點(diǎn)。如腫瘤血管阻斷劑CA4與化療藥物DOX的結(jié)合,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,表現(xiàn)出了較顯著的腫瘤抑制效果。腫瘤阻斷藥物和化療藥物的釋放次序卻尤為重要,如果腫瘤血管阻斷劑先被釋放出來,腫瘤血管被破壞,這樣化療藥物就很難傳輸?shù)侥[瘤中,此外,由于血管破壞導(dǎo)致的乏氧環(huán)境會增加腫瘤的耐藥性。因此,在共載體系中,化療藥物先出腫瘤血管阻斷劑釋放稱為必須條件。溫敏性聚氨基酸水凝膠可以同時(shí)負(fù)載腫瘤阻斷劑和化療藥物,并且根據(jù)藥物的水溶性差異,達(dá)到需要的依次釋放的效果,因此,溫敏性聚氨基酸水凝膠成為了聯(lián)合血管阻斷劑和化療藥物的理想載體。實(shí)驗(yàn)方法:本工作中,一種溫敏的多肽水凝膠被包載阿霉素(DOX,一種細(xì)胞毒性藥)和考布他汀A4(CA4,一種抗血管再生藥)首次被用于局部持續(xù)釋放的藥物傳遞系統(tǒng)。這種多肽水凝膠在低溫時(shí)保持一種液體狀態(tài),將其注入皮下,在體溫下,水凝膠轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài),4周之后才完全降解且具有良好的生物相容性。由于DOX和CA4在水中的溶解度差,在被共同裝入水凝膠后顯示出依次釋放行為。實(shí)驗(yàn)結(jié)果:7 wt.%的濃度的m PEG-b-PLAF溶液可以在體溫下轉(zhuǎn)變成水凝膠,并具有很好的生物相容性,可以在小鼠的皮下層在4周左右完全降解。DOX可以快速釋放而CA4則緩釋釋放,這是由于其水溶解度決定的。皮下注射DOX和CA4共載的水凝膠治療后的異種移植U14宮頸瘤,腫瘤生長的生長抑制長達(dá)28天。提高的抗腫瘤功效歸功于DOX和CA4的協(xié)同效應(yīng),這可以由腫瘤的PARP和CD31染色證實(shí)。體外HE腫瘤的分析表明,全區(qū)域的細(xì)胞凋亡發(fā)生在DOX和CA4共載的水凝膠所造成,但是單藥治療的組僅有部分區(qū)域腫瘤細(xì)胞凋亡。在與藥物共載的水凝膠處理的組中觀察到正常器官沒有明顯損害,表明局部治療可以降低全身性毒性。結(jié)論:在移植U14宮頸癌抗腫瘤試驗(yàn)中,多肽溫敏水凝膠共載DOX和CA4相較于水凝膠分別搭載兩個(gè)游離的單藥,顯示出優(yōu)異的抗腫瘤效力。此外,共載水凝膠使腫瘤細(xì)胞凋亡增加,阻斷血流,造成全區(qū)域的腫瘤細(xì)胞凋亡,這有力證明抗腫瘤效力增強(qiáng)這一觀點(diǎn)。器官的組織病理學(xué)分析顯示了搭載藥物的水凝膠的治療組與游離藥物組相比,正常組織的損傷降低,低系統(tǒng)毒性這一觀點(diǎn)得到證實(shí)。
【關(guān)鍵詞】：溫敏聚氨基酸水凝膠 阿霉素 考布他汀A4 原位治療 整體細(xì)胞凋亡 宮頸癌 聯(lián)合化療
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.33
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-11
• 主要英文詞縮寫表11-12
• 第1章 緒論12-26
• 1.1 宮頸癌12-13
• 1.2 腫瘤血管阻斷治療與化療聯(lián)合13-15
• 1.3 抗腫瘤藥物載體15-22
• 1.3.1 納米載體15-19
• 1.3.2 原位水凝膠給藥系統(tǒng)19-21
• 1.3.3 復(fù)合載藥體系21-22
• 1.4 聚氨基酸水凝膠22-25
• 1.4.1 聚氨基酸水凝膠概述22-23
• 1.4.2 聚氨基酸類水凝膠成膠機(jī)理23-24
• 1.4.3 聚氨基酸水凝膠的降解24-25
• 1.5 本論文的主要工作25-26
• 第2章 mPEG-b-PLAF水凝膠共載CA4與DOX用于宮頸癌皮下模型原位治療26-32
• 2.1 設(shè)計(jì)背景26-28
• 2.2 材料與方法28-32
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)材料28
• 2.2.2 mPEG-b-PLAF的合成和性能28-29
• 2.2.3 制備載藥mPEG-b-PLAF聚合物混合溶液29
• 2.2.4 mPEG-b-PLAF聚合物凝膠相圖和動(dòng)態(tài)流變學(xué)29
• 2.2.5 凝膠的體外降解和藥物釋放29-30
• 2.2.6 凝膠的體內(nèi)降解和生物相容性30
• 2.2.7 抑瘤實(shí)驗(yàn)30
• 2.2.8 組織病理學(xué)分析30-31
• 2.2.9 免疫組化檢測31
• 2.2.10 統(tǒng)計(jì)分析31-32
• 第3章 結(jié)果與討論32-41
• 3.1 聚氨基酸水凝膠的合成與表征32-33
• 3.2 溫敏多肽水凝膠的制備33-35
• 3.3 藥物釋放和水凝膠共載DOX、CA4的上調(diào)抗腫瘤功效35-37
• 3.4 水凝膠共載DOX和CA4協(xié)同抗腫瘤效率的體外評估37-41
• 第4章 結(jié)論41-42
• 參考文獻(xiàn)42-48
• 作者簡介48-49
• 后記與致謝49

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