本文關(guān)鍵詞：HPV、葉酸和相關(guān)抑癌基因CpG島甲基化在宮頸上皮內(nèi)瘤變中的作用及交互效應(yīng)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:人乳頭瘤病毒(HPV)持續(xù)感染是宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)發(fā)生的主要但非唯一的因素。CIN作為宮頸癌前病變,由低級到高級再進展為宮頸癌一般要經(jīng)歷8-10年左右的時間,尤其低級階段的病變具有可逆性,因此,發(fā)現(xiàn)其他影響病變進展的因素,對宮頸癌的防治極其重要。DNA甲基化作為表觀遺傳學(xué)的主要內(nèi)容,與許多腫瘤的發(fā)生密切相關(guān),特別是抑癌基因啟動子區(qū)CpG島高甲基化是多種腫瘤的早期特征事件。葉酸作為甲基供體參與DNA甲基化過程,使葉酸與DNA甲基化之間形成了內(nèi)在生物學(xué)關(guān)聯(lián)。雖然已有研究顯示,葉酸和DNA甲基化均與宮頸癌變有關(guān),但HPV、葉酸、抑癌基因DNA甲基化之間在宮頸癌變過程中是否具有交互效應(yīng),尚缺乏證據(jù)。本研究旨在探索HPV、葉酸和抑癌基因P16、FHIT、RAR-β、MGMT CpG島甲基化在宮頸上皮內(nèi)瘤變中的作用及交互效應(yīng),以期為宮頸癌前病變的預(yù)防和治療開拓新思路。方法:從課題組于2014年6月至12月在山西省介休市和陽曲縣建立的社區(qū)宮頸病變研究隊列中,選取經(jīng)液基薄層細(xì)胞檢測技術(shù)(TCT)篩查、陰道鏡檢查,最終由病理學(xué)確診的低度宮頸上皮內(nèi)瘤變(CINⅠ)患者147例、高度宮頸上皮內(nèi)瘤變(CINⅡ/Ⅲ)患者134例以及正常宮頸(NC)婦女156例作為研究對象,并以居住地和年齡進行成組匹配。采用結(jié)構(gòu)式問卷收集研究對象的人口學(xué)特征、生活習(xí)慣、生殖情況以及既往病史等資料。采用導(dǎo)流雜交法檢測HPV感染狀況,化學(xué)發(fā)光發(fā)法測定血清葉酸水平,甲基化特異性PCR(MSP)檢測抑癌基因CpG島甲基化狀態(tài)。應(yīng)用SPSS16.0軟件進行相關(guān)資料的χ2檢驗、Kruskal-Wallis H檢驗、Logistic回歸和因子分析。應(yīng)用相加模型及其交互作用指標(biāo)RERI、API、S進行兩因素間交互作用的定性和定量評估,應(yīng)用廣義多因子降維法(GMDR)進行多因素間交互作用的分析。結(jié)果:(1)hpv與宮頸上皮內(nèi)瘤變的關(guān)系:hpvs感染率和hpv16感染率在cinⅠ組(44.9%;15.0%)和cinⅡ/Ⅲ組(67.2%;46.3%)均高于nc組(36.5%;9.0%),且隨著宮頸癌前病變程度的進展均呈升高趨勢(c2趨勢=26.43,p0.001;c2趨勢=55.63,p0.001)。hpvs和hpv16感染率在cinⅡ/Ⅲ組與nc組差異具有有統(tǒng)計學(xué)意義(c2=26.14,p0.001;c2=43.29,p0.001),但未發(fā)現(xiàn)在cinⅠ組與nc組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(c2=2.19,p=0.139;c2=2.55,p=0.111)。(2)血清葉酸與宮頸上皮內(nèi)瘤變的關(guān)系:血清葉酸含量在nc組、cinⅠ組和cinⅡ/Ⅲ組中不同(h=130.73,p0.001),各兩兩組間比較差別均有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.017)。分級分析顯示,隨著血清葉酸水平的降低,患cinⅠ和cinⅡ/Ⅲ的危險性逐漸增加(c2趨勢=42.48,p0.001;c2趨勢=106.31,p0.001)。血清葉酸缺乏與hpv16感染在宮頸上皮內(nèi)瘤變中存在正相加交互作用。(3)抑癌基因甲基化與宮頸上皮內(nèi)瘤變的關(guān)系:p16、fhit、rar-β、mgmt基因cpg島甲基化率在cinⅠ組(12.9%;17.0%;8.8%;7.5%)和cinⅡ/Ⅲ組(13.4%;19.4%;23.9%;17.9%)均高于nc組(4.5%;7.1%;5.8%;3.8%),且均隨著宮頸病變的進展呈逐漸升高趨勢(χ2趨勢=6.66,p=0.010;χ2趨勢=9.32,p=0.002;χ2趨勢=21.09,p0.001;χ2趨勢=16.35,p0.001)。但未發(fā)現(xiàn)rar-β和mgmt基因甲基化率在nc組與cinⅠ組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.05,p=0.360;χ2=1.83,p=0.177)。hpv16感染或血清葉酸缺乏與p16、fhit、rar-β、mgmt基因高甲基化在宮頸上皮內(nèi)瘤變中均存在正相加交互作用。(4)hpv、血清葉酸和抑癌基因甲基化在宮頸上皮內(nèi)瘤變中的交互作用:采用廣義多因子降維法(gmdr)分析其交互作用,以模型的交叉驗證一致和檢驗樣本的準(zhǔn)確度均最高確定最佳交互作用模型。結(jié)果表明,cinⅠ組的最佳模型為血清葉酸、p16和fhit甲基化的三因素模型;cinⅡ/Ⅲ組的最佳模型為血清葉酸、hpvs、hpv16和rar-β甲基化的四因素模型。結(jié)論:(1)hpv感染和hpv16感染均可增加患cinⅡ/Ⅲ的風(fēng)險。(2)血清葉酸缺乏與宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)生風(fēng)險的增加有關(guān)。血清葉酸缺乏與HPV16感染在宮頸上皮內(nèi)瘤變中可能具有協(xié)同作用,提示兩者同時存在時可能增加宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)生的風(fēng)險。(3)抑癌基因P16、FHIT、RAR-β、MGMT CpG島高甲基化與CINⅡ/Ⅲ發(fā)生風(fēng)險的增加有關(guān),其中P16、FHIT CpG島高甲基化與CINⅠ發(fā)生風(fēng)險的增加也有關(guān),提示P16和FHIT CpG島高甲基化可能是宮頸病變早期的標(biāo)志,RAR-β、MGMT CpG島高甲基化可能是宮頸病變加重的有效指標(biāo)。(4)HPV16感染或血清葉酸缺乏分別與四種抑癌基因CpG高甲基化在宮頸上皮內(nèi)瘤變中可能均存在協(xié)同作用,提示HPV16感染與抑癌基因高甲基化或血清葉酸缺與抑癌基因高甲基化同時存在時可能增加宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)生的風(fēng)險。(5)血清葉酸、P16、FHIT基因CpG甲基化三者的交互作用可能影響CINⅠ的發(fā)生風(fēng)險。血清葉酸、HPVs、HPV16和RAR-β基因CpG甲基化四者的交互作用可能影響CINⅡ/Ⅲ的發(fā)生風(fēng)險。提示宮頸上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生可能受環(huán)境、病毒和基因之間的交互作用調(diào)控。
【關(guān)鍵詞】：宮頸上皮內(nèi)瘤變 HPV 血清葉酸 抑癌基因 甲基化
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.33
【目錄】：

• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-11
• 常用縮寫詞中英文對照表11-12
• 前言12-15
• 1 材料與方法15-27
• 2 結(jié)果27-39
• 2.1 研究對象的人口學(xué)特征27
• 2.2 宮頸上皮內(nèi)瘤變的相關(guān)因素分析27-30
• 2.3 人乳頭瘤病毒感染與宮頸上皮內(nèi)瘤變的關(guān)系30-31
• 2.4 血清葉酸與宮上皮內(nèi)瘤變的關(guān)系31-33
• 2.5 相關(guān)抑癌基因CpG島甲基化與宮上皮內(nèi)瘤變的關(guān)系33-36
• 2.6 廣義多因子降維法分析多因素間的交互作用36-39
• 3 討論39-48
• 4 全文小結(jié)48-49
• 參考文獻49-56
• 綜述56-68
• 參考文獻61-68
• 致謝68-69
• 在校期間參與的科研課題與研究成果69-70
• 個人簡歷70

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