研究背景及目的1-硝基芘(1-nitropyrene,1-NP)是一種廣泛分布于環(huán)境中的污染物,具有致突變性和致癌性,是典型的環(huán)境污染物。人體可通過呼吸道、消化道和皮膚暴露1-NP。目前對(duì)1-NP的發(fā)育毒性尚不清楚,因此對(duì)其發(fā)育毒性的研究更加有意義。本課題主要研究小鼠孕期暴露1-NP后對(duì)其后代的生長(zhǎng)發(fā)育的影響和毒作用靶,以及是否存在暴露窗口期和性別差異,并且探究對(duì)子代神經(jīng)行為的影響。方法:將受孕的ICR小鼠隨機(jī)分為6組,分別為早期1-NP暴露組(n=15)和早期對(duì)照組(n=11),中期1-NP暴露組(n=10)和中期對(duì)照組(n=10),晚期1-NP暴露組(n=13)和晚期對(duì)照組(n=14)。早中晚期暴露組小鼠在其相對(duì)應(yīng)的孕期按體重的1%灌胃給予1-NP(100μg/kg)早期(GD1-GD6),中期(GD7-GD12)和晚期(GD13-GD17),早中晚期對(duì)照組孕鼠分別每天在GD1-GD6,GD7-GD12和GD13-GD17灌胃玉米油乳化液,記錄給藥后孕鼠的體重和飼料消耗量。于GD18天上午剖殺孕鼠,記錄活胎數(shù),死胎數(shù)和著床數(shù)。并且對(duì)于活胎,測(cè)量其體重,身長(zhǎng),胎盤重量和胎盤直徑以及辨認(rèn)性別(通過肛殖距辨認(rèn))。將孕晚期ICR小鼠隨機(jī)分為4組,分別為對(duì)照組(n=14),1μg/kg組(n=13),10μg/kg組(n=12),100μg/kg組(n=13)。于孕晚期分別按體重的1%灌胃給予玉米油乳化液和1μg/kg、10μg/kg、100μg/kg 1-NP乳化液。GD18天上午剖殺孕鼠,留取胎盤材料,使用免疫組織化學(xué)檢測(cè)和HE染色處理胎盤病理切片,分析胎盤迷路層血竇面積和細(xì)胞增殖KI67表達(dá)情況。ICR孕鼠隨機(jī)分為2組,分別為對(duì)照組(n=17)和10μg/kg 1-NP處理組(n=17),于孕晚期分別按體重的1%灌胃給予玉米油乳化液和10μg/kg 1-NP乳化液。每天記錄孕鼠的體重和飼料消耗量。自然分娩后母乳喂養(yǎng),期間分性別稱量每窩雌雄仔鼠的體重。仔鼠斷乳后(3周齡)雌雄分開飼養(yǎng),調(diào)整每窩雌雄比,每窩雌雄鼠各兩只。自由飲食和飲水,記錄仔鼠的體重變化。將子代分為4組,分別為雌性子代對(duì)照組(n=16)和雌性子代處理組(n=14),雄性子代對(duì)照組(n=16)和雄性子代處理組(n=16),在仔鼠6周時(shí)(青春期)進(jìn)行曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn),七周時(shí)進(jìn)行Morris水迷宮實(shí)驗(yàn),十周時(shí)進(jìn)行糖水偏好實(shí)驗(yàn),觀察子代神經(jīng)行為改變。結(jié)果早期1-NP暴露組與早期對(duì)照組,中期1-NP暴露組與中期對(duì)照組,晚期1-NP暴露組與晚期對(duì)照組的胎子重分別為(1.40±0.03)g與(1.35±0.03)g、(1.36±0.04)g與(1.34±0.03)g、(1.39±0.02)g與(1.29±0.02)g,其中孕晚期暴露組相比其對(duì)照組胎子重下降,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);身長(zhǎng)分別為(23.79±0.26)cm與(23.26±0.21)mm、(23.63±0.23)mm與(23.19±0.30)mm、(23.76±0.19)mm與(22.82±0.21)mm,其中孕晚期暴露組相比其對(duì)照組身長(zhǎng)下降,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);胎盤重分別為(0.10±0.01)g與(0.10±0.01)g、(0.11±0.01)g與(0.10±0.01)g、(0.11±0.01)g與(0.10±0.01)g,其中孕晚期暴露組相比其對(duì)照組胎盤重下降,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);胎盤直徑分別為(7.86±0.10)mm與(7.73±0.15)mm、(7.68±0.09)mm與(7.55±0.13)mm、(8.04±0.11)mm與(7.75±0.08)mm,其中孕晚期暴露組相比其對(duì)照組胎盤直徑下降,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。孕晚期對(duì)照組和孕晚期處理組雌性仔鼠和雄性仔鼠的體重分別為(1.36±0.02)g與(1.27±0.02)g、(1.40±0.02)g與(1.32±0.02)g,其中處理組雌性子代和雄性子代的體重相對(duì)其對(duì)照組均下降,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01);身長(zhǎng)分別為(23.22±0.26)mm與(22.81±0.11)mm、(23.98±0.21)mm與(22.81±0.27)mm,其中處理組雄性子代身長(zhǎng)相對(duì)對(duì)照組下降,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。孕晚期對(duì)照組,1μg/kg組,10μg/kg組,100μg/kg組的血竇面積百分比分別為14.83%,14.94%,10.51%,9.81%,相比于對(duì)照組,100μg/kg組的血竇面積降低,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);KI67陽(yáng)性細(xì)胞百分比分別為13.76%,12.39%,8.41%,6.44%,相比于對(duì)照組,10μg/kg組、100μg/kg組均降低,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。雌性仔鼠在前六天的學(xué)習(xí)中,暴露組雌鼠第四天和第五天的潛伏期相比對(duì)照組升高,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);暴露組雌鼠第四天、第五天和第六天的運(yùn)動(dòng)距離相比對(duì)照組也有升高,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。雌性仔鼠在第七天的空間記憶實(shí)驗(yàn)中,暴露組雌鼠在目標(biāo)象限停留的時(shí)間相比對(duì)照組降低,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。結(jié)論本研究探討了不同孕期1-NP暴露對(duì)妊娠結(jié)局的影響。結(jié)果顯示,孕期1-NP暴露以階段依賴的方式誘導(dǎo)胎兒IUGR。我們發(fā)現(xiàn)孕晚期1-NP暴露引起胎盤血管功能不全,呈劑量依賴性。孕晚期暴露1-NP還會(huì)導(dǎo)致子代青春期的空間學(xué)習(xí)能力下降。我們的研究結(jié)果首次證明孕期1-NP暴露通過干擾胎盤血管分布和增殖誘導(dǎo)胎兒IUGR。
【學(xué)位單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R715.3
【部分圖文】：

圖 1 不同孕期母鼠 1-NP 暴露對(duì)飼料消耗和體重增長(zhǎng)的影響。孕鼠每天在孕早期（從 GD1 到GD6）或孕中期（從 GD7 到 GD12）或孕晚期（從 GD13 到 GD17）用玉米油以及 1-NP（100μg/kg 體重）經(jīng)口灌胃給藥。在 1-NP 暴露后檢測(cè)孕鼠的每日飼料消耗和體重變化。（A）飼料消耗。（B）孕鼠體重變化。 數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤，（N=10-15）。重復(fù)測(cè)量資料的方差分析用于分析每個(gè)階段兩組（對(duì)照/ 1-NP）之間的飼料消耗和體重變化。Fig. 1. Effects of maternal 1-NP exposure in different gestational stages on food consumption andbody weight growth. Pregnant mice were gavaged with corn oil or 1-NP(100 μg/kg) daily either inearly (from GD1 to GD6) or middle (from GD7 to GD12) or late (from GD13 to GD17) pregnancy.Daily food consumption and body weight were inspected for pregnant mice after 1-NP treatment. (A)Food consumption. (B) Alteration of maternal body weight. Data were expressed as means ±SEM,(N=10-15). Repeated measures ANOVA was used to evaluate food consumption and body weightgrowth between 2 groups (control/1-NP) at each stage.

Table 1 Effects of maternal 1-NP exposure in different stages of pregnancy on fetal outcomes孕早期(GD1-GD6) 孕中期(GD7-GD12) 孕晚期(GD13-GD17)Control 1-NP Control 1-NP Control 1-NP孕鼠只數(shù)(n) 11 15 10 10 14 13早產(chǎn)數(shù)量(n) 0 0 0 0 0 0定期分娩孕鼠(n) 11 15 10 10 14 13著床數(shù)(n) 14.36 ±0.53 14.33 ±0.92 13.10 ±0.88 11.80 ±0.83 13.57±0.33 13.54±0.57死胎數(shù)(n) 0.15 ±0.12 0.33 ±0.19 0.20 ±0.13 0.20 ±0.13 0.36±0.23 0.39±0.34活胎數(shù)(n) 14.18 ±0.58 13.13 ±0.89 12.60 ±0.79 11.10 ±0.98 12.07±0.50 12.07±0.51著床數(shù)、死胎數(shù)以及活胎數(shù)用秩和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤，（N=10-15）。The number of implantation sites, the number of dead fetuses and the number of live fetuses werestatistically analyzed by rank sum test. The data were expressed as mean ±standard error, (N=10-15)

Fig. 2. Effects of maternal 1-NP exposure in different gestational stages on fetal weight and crown-rump length. Pregnant mice were gavaged with corn oil or 1-NP(100 μg/kg) daily in either early (fromGD1 to GD6) or middle (from GD7 to GD12) or late (from GD13 to GD17) pregnancy. All mice weresacrificed on GD18.Body weight (A) and crown-rump length (B) of all fetuses. Body weight (C) andcrown-rump length (D) of female and male fetuses from mice exposed to 1-NP in late pregnancy. Alldata were expressed as means ±S.E.M. (N=10-15). Student's t-test was applied to assess differencebetween 2 groups (control/1-NP). * P < 0.05; **P <0.01.3. 2 孕期 1-NP 暴露損傷胎盤發(fā)育且具有暴露窗口期前面的研究發(fā)現(xiàn)了孕晚期暴露 1-NP 會(huì)導(dǎo)致 IUGR，所以為了找到 1-NP 的作用靶，我們研究了孕期 1-NP 暴露在不同妊娠階段對(duì)小鼠胎盤的影響。我們測(cè)量了所有胎子的胎盤重量和直徑。正如預(yù)期的那樣，在孕早期或孕中期給予 1-NP 的小鼠中，胎盤重量沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。有趣的是，與對(duì)照小鼠相比，在孕晚期暴露于 1-NP 的母鼠顯示出胎盤重量的顯著降低（圖 3A）。在胎盤直徑中也觀察到了類似的結(jié)果（圖 3B）。
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本文編號(hào)：2838019