第一部分性激素及其代謝產(chǎn)物與先兆流產(chǎn)的研究目的:先兆流產(chǎn)雖然是一種常見的產(chǎn)科疾病,其發(fā)生率有上升趨勢,經(jīng)輔助生殖技術(shù)治療妊娠后早期先兆流產(chǎn)發(fā)生率比自然妊娠發(fā)生率有增高趨勢,除了部分胎兒染色體異常等明確原因,有相當一部分先兆流產(chǎn)的發(fā)病機制尚不明確。妊娠后母體內(nèi)性激素及其代謝發(fā)生了重要變化以維持胚胎(胎兒)的生長發(fā)育,一旦有內(nèi)外界因素打破這種內(nèi)環(huán)境的平衡,將會引起不良妊娠結(jié)局,包括先兆流產(chǎn)、流產(chǎn)等。本研究旨在了解性激素代謝與先兆流產(chǎn)的關(guān)系,以了解先兆流產(chǎn)的發(fā)病機制,為臨床治療提供依據(jù)。方法:收集就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診就診的73位早期妊娠者(孕6-8周),根據(jù)有無陰道流血分為先兆流產(chǎn)組(A組,n=34例)和正常妊娠者(B組,n=39例);收集于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心就診經(jīng)凍融胚胎移植(F-ET)后妊娠的早期妊娠者65例(移植后28-40天,相當于孕6-8周)根據(jù)有無早期陰道流血分為F-ET先兆流產(chǎn)組(C組,n=33例)及F-ET正常妊娠組(D組,n=32組)。采用電子化學(xué)發(fā)光法檢測所有妊娠者血液中β-HCG,雌二醇(E2),孕酮(P4)及睪酮(T)。應(yīng)用干燥試紙條收集所有妊娠者晨尿,采用氣相色譜-質(zhì)譜串聯(lián)(GS-MS/MS)檢測方法檢測尿液中性激素及其代謝產(chǎn)物。另外收集23位正常育齡期非妊娠婦女的尿液樣本作為對照組,并檢測尿中性激素及其代謝產(chǎn)物。兩組計量資料的比較采用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗,三組計量資料的比較采用方差分析或Kruskal-Wallis檢驗,率的比較采用χ2檢驗。結(jié)果:(1)自然妊娠先兆流產(chǎn)組(A組)血清E2和T水平顯著低于正常妊娠組(B組),(P值分別為0.009,0.014)。A組中尿中雌酮(E1),E2,雌三醇(E3),16α-羥基雌酮(16α-OHE1),4-甲基雌酮(4-Me OE1),2-羥基雌二醇(2-OHE2)和4-甲基雌二醇(4-Me OE2)值也低于B組(P分別為0.001,0.003,0.009,0.001,0.012,0.032和0.047)。與B組相比,A組中尿中脫氫表雄酮(DHEA)和雄烯二酮(A2)及A2的代謝產(chǎn)物顯著降低(P分別為0.007,0.009和0.011)。與未妊娠組(對照組)相比,2-OHE1/E1,4-OHE1/E1,2-Me OE1/E1和2-Me OE2/E2比值在正常妊娠組顯著降低,但先兆流產(chǎn)組與對照組之間無統(tǒng)計學(xué)差異;2-OHE2/E2,4-OHE2/E2,和4-Me OE2/E2在妊娠者顯著降低,但在A組和B組間無統(tǒng)計學(xué)差異。(2)經(jīng)冷凍胚胎移植(F-ET)妊娠后先兆流產(chǎn)組(C組)與正常妊娠組(D組)兩組間血清性激素無統(tǒng)計學(xué)差異。兩組間除了T在C組顯著降低(P=0.048),其它性激素包括雌孕激素及其代謝產(chǎn)物及皮質(zhì)醇類代謝產(chǎn)物在兩組間均無統(tǒng)計學(xué)差異。與對照組相比,F-ET早期妊娠體內(nèi)雌激素羥基化代謝和甲基化代謝均顯著下降(P0.01),然而C組與D組之間無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論:(1)自然妊娠者早孕期間,先兆流產(chǎn)組性激素代謝檢測中DHEA及A2顯著下降,DHEA作為雌激素的前體物質(zhì),其不足導(dǎo)致雌激素及其代謝產(chǎn)物也顯著下降,可能是先兆流產(chǎn)的原因之一。早孕期間與未孕者育齡期婦女相比,其雌激素的羥基化代謝與甲基化代謝通路活性下降,可能為妊娠提供有效的高雌激素水平環(huán)境,以保證妊娠的順利進行,但在先兆流產(chǎn)組,這種代謝改變并不顯著,可能是早期陰道流血的原因之一。(2)F-ET妊娠后早孕期間,除了先兆流產(chǎn)組尿中T值低于正常妊娠組,兩組間血性激素水平及尿中性激素及其代謝產(chǎn)物均無統(tǒng)計學(xué)差異,這可能與F-ET周期外源性雌、孕激素的補充,干擾了母體性激素代謝有關(guān)。F-ET妊娠后其雌激素的羥基化及甲基化代謝均降低,且在先兆流產(chǎn)組和正常妊娠組無統(tǒng)計學(xué)意義,可能與外源性雌、孕激素的補充改變了性激素的代謝途徑有關(guān)。第二部分經(jīng)ART治療后早孕期間雄激素改變與妊娠結(jié)局的關(guān)聯(lián)性研究目的:雄激素是女性生殖內(nèi)分泌的一個重要的性激素,妊娠后母體內(nèi)血清雄激素水平增加,在維持正常妊娠中有不可替代的作用。過高及過低的雄激素水平均會導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。本研究主要觀察不孕癥患者經(jīng)輔助生殖技術(shù)(ART)治療后妊娠早期母體血清睪酮(T)水平與基礎(chǔ)T水平比較,T增長倍數(shù)對妊娠結(jié)局的影響。方法:收集2014年12月至2016年01月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行胚胎移植后早期妊娠者(移植后25~40天,相當于自然妊娠孕6-8周)共872例,其中包括新鮮胚胎移植(IVF/ICSI-ET)234例和冷凍胚胎解凍移植(F-ET)638例。測量母體妊娠前基礎(chǔ)T值及妊娠早期血清T值,并定期隨訪至分娩或流產(chǎn)。隨訪內(nèi)容包括早期有無陰道流血、流產(chǎn)、妊娠期并發(fā)癥、早產(chǎn)及分娩方式,應(yīng)用單因素及多因素相關(guān)性分析,觀察妊娠后T增長倍數(shù)和妊娠結(jié)局的相關(guān)性。結(jié)果:(1)F-ET周期組一共有638位妊娠者納入本研究,35位妊娠者(5.5%)在第三次復(fù)查后失訪,36(5.6%)位流產(chǎn),其余567(88.9%)例活產(chǎn)分娩。妊娠早期T增長倍數(shù)中位數(shù)為1.90倍(IQR:1.18-3.02)。經(jīng)單因素和多因素相關(guān)性分析,妊娠后早期T增長倍數(shù)與早期陰道流血(c OR 0.950,95%CI0.892-1.102;a OR 1.018,95%CI0.982-1.154,0.05)、流產(chǎn)(c OR 1.024,95%CI0.895-1.173;P a OR 1.002,95%CI0.989-1.106;P0.05)、妊娠期并發(fā)癥(c OR 0.997,95%CI0.902-1.102;a OR 0.969,95%CI0.873-1.075;P0.05)、早產(chǎn)(c OR 0.985,95%CI0.885-1.036;a OR 1.009,95%CI0.921-1.106;P0.05)及分娩方式均無相關(guān)性(c OR 1.108,95%CI 0.927-1.118,a OR 1.030,95%CI 0.926-1.144;P0.05)。(2)新鮮胚胎移植組一共有234例,2位妊娠者(0.8%)在第三次復(fù)查后失訪,18位(7.7%)流產(chǎn),其余214例(91.5%)活產(chǎn)分娩。新鮮胚胎移植后妊娠早期母體血清T增長倍數(shù)中位數(shù)為2.83(IQR:1.69-4.82)。經(jīng)單因素分析新鮮胚胎移植妊娠后T增長倍數(shù)與妊娠期并發(fā)癥有相關(guān)性(c OR 1.078,95%CI1.009-1.153,P0.05),調(diào)整混雜因素后多因素相關(guān)性分析仍顯示早期T增長倍數(shù)與妊娠期并發(fā)癥相關(guān)(a OR 1.101,95%CI1.006-1.204,P0.05)。經(jīng)單因素和多因素相關(guān)性分析,妊娠后早期T增長倍數(shù)與早期陰道流血(c OR 1.005,95%CI0.938-1.077;a OR 1.033,95%CI0.949-1.123;0.05)、流產(chǎn)(c OP R 0.981,95%CI 0.860-1.118;a OR 0.974,95%CI0.863-1.414;0.05)、早產(chǎn)(c OR 0.997,P95%CI0.942-1.054;a OR 1.104,95%CI0.886-1.159;P0.05)及分娩方式(c OR,0.992,95%CI 0.914-1.076;a OR 1.040,95%CI0.928-1.165;P0.05)均無相關(guān)性。(3)無論是F-ET周期還是新鮮胚胎移植周期,單因素(c OR 1.674,95%CI1.165-2.404,P0.01和c OR 2.249,95%CI 1.191-4.246,P0.05)和多因素相關(guān)性分析(a OR 1.900,95%CI1.225-2.947,P0.01和a OR 2.423,95%CI1.157-5.074,P0.05)結(jié)果均提示不孕類型與早期陰道流血有關(guān)。(4)無論是F-ET周期還是新鮮胚胎移植周期,雙胎妊娠早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險顯著增加(c OR 2.735,95%CI1.997-3.746;a OR 2.887,95%CI 2.014-4.138和c OR 3.368,95%CI1.849-6.138;a OR 3.369,95%CI1.725-6.579,P均0.01),剖宮產(chǎn)率也顯著增加(c OR 3.054,95%CI1.700-5.489;a OR 4.321,95%CI2.190-8.525和c OR 2.462,95%CI1.246-4.864;a OR 2.679,95%CI1.236-5.086,P均0.01)。結(jié)論:新鮮胚胎移植周期早孕期間母體T增長倍數(shù)與妊娠期并發(fā)癥有相關(guān)性,但在F-ET周期T增長倍數(shù)對妊娠期并發(fā)癥無影響。無論F-ET周期還是新鮮周期,均未發(fā)現(xiàn)T增長倍數(shù)與早期陰道流血、流產(chǎn)、早產(chǎn)及分娩方式有相關(guān)性。繼發(fā)不孕癥患者經(jīng)ART妊娠后早期易發(fā)生陰道流血,雙胎妊娠是早產(chǎn)和剖宮產(chǎn)的高風(fēng)險影響因子。
【學(xué)位單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R714.21
【部分圖文】：

性激素合成路徑（1）雌激素及其代謝產(chǎn)物檢測

雌激素代謝途徑（2）孕激素及其代謝產(chǎn)物檢測

孕激素代謝途徑
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本文編號：2835732