研究背景:子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis,EMs)是育齡期女性中常見的婦科疾病,以疼痛、不孕、月經(jīng)異常、盆腔包塊為主要臨床表現(xiàn),嚴(yán)重影響女性健康和生活質(zhì)量。其特征是病變廣泛,形態(tài)多樣;極具浸潤性,可形成廣泛而嚴(yán)重的粘連;具有激素依賴性,易于復(fù)發(fā)。近年來發(fā)病率呈明顯上升趨勢,在臨床治療上具有一定難度。在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病和疾病進(jìn)展過程中,涉及黏附、入侵、增殖、侵襲、血管生成等諸多方面調(diào)控異常,發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。核轉(zhuǎn)錄因子-kappaB(nuclear factor-KB,NF-κB)是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子,存在于多種細(xì)胞類型中,廣泛參與多項(xiàng)生理和病理過程的基因調(diào)控,包括炎癥、免疫、細(xì)胞增殖、凋亡和胚胎發(fā)生等。在子宮內(nèi)膜異位癥中,有研究人員發(fā)現(xiàn)NF-κB介導(dǎo)的信號通路可以誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是血小板衍生的生長因子,在內(nèi)異位癥病灶的形成過程中發(fā)揮重要作用,參與子宮內(nèi)膜細(xì)胞異位定植過程中的血管形成,為子宮內(nèi)膜細(xì)胞提供營養(yǎng)支持。MicroRNAs(miRNAs)是一類小的內(nèi)源性RNA分子,長度為22-23個核苷酸且具有重要的調(diào)節(jié)功能,近年來已在真核生物中鑒定出多種發(fā)揮重要功能miRNAs,它們廣泛參與細(xì)胞的增殖分化、細(xì)胞凋亡、器官發(fā)育、代謝等生理過程,同時與腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為及特性密切相關(guān)。研究表明,miRNAs在子宮內(nèi)膜異位癥中扮演著重要的角色,研究子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展過程中具有重要功能的miRNA可以為子宮內(nèi)膜異位癥的診斷、治療和預(yù)后提供有效的幫助。miR-138是近年來新發(fā)現(xiàn)miRNA家族成員,在多種不同類型的腫瘤組織中呈現(xiàn)低表達(dá),具有腫瘤調(diào)控作用,但目前其在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究甚少。在本研究中,我們將從子宮內(nèi)膜異位癥的動物模型出發(fā),利用miRNA基因芯片篩查子宮內(nèi)膜異位癥中異常表達(dá)的miRNA,并通過qRT-PCR的方法證實(shí)miR-138在子宮內(nèi)膜異位癥中表達(dá)情況。在生物學(xué)功能方面,我們利用細(xì)胞模型研究miR-138在子宮內(nèi)膜異位癥中對細(xì)胞增殖、凋亡以及炎癥反應(yīng)的影響。在具體作用機(jī)制方面,我們通過分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)探討miR-138在子宮內(nèi)膜異位癥中可能的潛在機(jī)制。具體研究如下:第一部分 MicroRNA-138在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)變化研究目的:研究miR-138在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)情況,檢測子宮內(nèi)膜異位癥動物模型中炎癥相關(guān)細(xì)胞的變化。研究對象:16只重癥聯(lián)合免疫缺陷SCID小鼠(20±2g;雌性;8-9周齡)在標(biāo)準(zhǔn)條件下(22-24℃)以12小時的光/暗循環(huán)常規(guī)飼養(yǎng)。通過隨機(jī)化數(shù)字表的方式進(jìn)行隨機(jī)分組,分為實(shí)驗(yàn)組(Ems組)和對照組,每組8只重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠。研究方法:通過構(gòu)建子宮內(nèi)膜異位癥動物模型,利用miRNA基因芯片的方法高通量地檢測子宮內(nèi)膜異位癥中差異表達(dá)的miRNA,并利用實(shí)時定量 PCR(quantitative real-time PCR,qRT-PCR)方法驗(yàn)證 miR-138 在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)情況。利用流式細(xì)胞儀檢測子宮內(nèi)膜異位癥動物模型腹腔液中CD11b陽性細(xì)胞的數(shù)量。研究結(jié)果:1.采用miRNA基因芯片方法高通量檢測了子宮內(nèi)膜異位癥模型小鼠中miRNAs的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)miR-138在子宮內(nèi)膜異位癥組織中的表達(dá)顯著低于對照組織中的表達(dá)(P0.05)。2.選取 miR-138、miR-231、miR-177、miR-189、miR-241 以及 miR-412六種miRNAs進(jìn)行qRT-PCR檢測驗(yàn)證,與芯片檢測結(jié)果一致,miR-13 8在子宮內(nèi)膜異位癥組織中的表達(dá)明顯低于對照組織中的表達(dá),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。而 miR-231、miR-1 77、miR-1 89、miR-241 以及 miR-412在子宮內(nèi)膜異位癥組織以及對照組織中的表達(dá)無明顯差異(P0.05)。3.與對照組相比,子宮內(nèi)膜異位癥小鼠腹腔液中CD11b陽性細(xì)胞數(shù)量顯著升高(P0.05),這說明腹腔液中巨噬細(xì)胞增多。研究結(jié)論:MiR-138在子宮內(nèi)膜異位癥組織中低水平表達(dá),在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展中可能具有調(diào)節(jié)作用,并且miR-138在子宮內(nèi)膜異位癥中的生物學(xué)作用可能與免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)。第二部分 MicroRNA-138對子宮內(nèi)膜細(xì)胞生物學(xué)行為及炎癥反應(yīng)的影響研究目的:探索miR-138在子宮內(nèi)膜異位癥中的細(xì)胞生物學(xué)功能以及與炎癥相關(guān)因子表達(dá)的關(guān)系。研究對象:子宮內(nèi)膜干細(xì)胞(Endometrial stem cells,ESCs)、人白血病單核細(xì)胞系THP-1。研究方法:采用子宮內(nèi)膜干細(xì)胞ESCs和THP-1細(xì)胞共培養(yǎng)的方法構(gòu)建子宮內(nèi)膜異位癥的體外細(xì)胞模型,模擬子宮內(nèi)膜異位癥的細(xì)胞生存環(huán)境及狀態(tài)。登錄 miRBase(http://www.mirbase.org/)miRNA 數(shù)據(jù)庫,查詢得到miR-138成熟體的序列全長,設(shè)計(jì)合成miR-138 mimics過表達(dá)模擬物和anti-miR-138抑制劑,通過細(xì)胞轉(zhuǎn)染的方法構(gòu)建miR-138過表達(dá)細(xì)胞模型和miR-138干擾細(xì)胞模型。利用MTT實(shí)驗(yàn)、LDH實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)探索miR-138過表達(dá)或干擾對子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞增殖、細(xì)胞毒性以及凋亡能力的影響;利用酶聯(lián)免疫吸附測定實(shí)驗(yàn)(Enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)探索miR-138過表達(dá)或干擾對子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞炎癥相關(guān)因子表達(dá)的影響。研究結(jié)果:1.轉(zhuǎn)染miR-138 mimics后,miR-138在細(xì)胞中的相對表達(dá)量顯著上調(diào)(P0.05),可以成功構(gòu)建miR-1 38過表達(dá)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞模型;轉(zhuǎn)染anti-miR-138后,miR-138在細(xì)胞中的相對表達(dá)量顯著下調(diào)(P0.05),可成功構(gòu)建miR-138低表達(dá)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞模型。2.miR-138的上調(diào)抑制了子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖并提高了 LDH活性,且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),miR-138的上調(diào)可明顯促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡,與凋亡相匹配,miR-138的上調(diào)可明顯提高caspase-3和caspase-9的表達(dá)水平,且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。3.miR-138的下調(diào)促進(jìn)了子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖并抑制了 LDH活性,且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),miR-138的下調(diào)可明顯抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡,與此同時,miR-138的下調(diào)可明顯降低caspase-3和caspase-9的表達(dá)水平,且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。4.miR-138上調(diào)可顯著抑制子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞模型中炎癥相關(guān)因子TNF-α、IL-1β、IL-6 以及 IL-18 的表達(dá)(P0.05);反之,miR-138 的下調(diào)則能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞模型中炎癥反應(yīng)因子TNF-α、IL-1β、IL-6以及IL-18的表達(dá)(P0.05)。研究結(jié)論:MiR-138可以顯著抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖,促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡;并可調(diào)控子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞模型中炎癥相關(guān)因子的表達(dá)。由此推斷,miR-138在子宮內(nèi)膜異位癥中對細(xì)胞增殖、凋亡及免疫炎癥反應(yīng)等具有重要調(diào)節(jié)作用。第三部分 MicroRNA-138對子宮內(nèi)膜細(xì)胞生物學(xué)行為及炎癥反應(yīng)影響的分子調(diào)控機(jī)制研究目的:探索miR-138在子宮內(nèi)膜異位癥中的下游靶基因,研究miR-138在子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞模型中發(fā)揮細(xì)胞功能可能的分子作用機(jī)制。研究對象:由子宮內(nèi)膜干細(xì)胞(Endometrial stem cells,ESCs)和人白血病單核細(xì)胞系THP-1共同培養(yǎng)構(gòu)建的子宮內(nèi)膜異位癥體外細(xì)胞模型。研究方法:利用生物信息學(xué)預(yù)測miR-138下游可能的靶基因。細(xì)胞免疫熒光實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證miR-138對靶基因蛋白表達(dá)的調(diào)控作用。通過細(xì)胞轉(zhuǎn)染的方法構(gòu)建miR-138過表達(dá)細(xì)胞模型和miR-138干擾細(xì)胞模型。利用免疫印跡的方法(Western Blot)檢測miR-138對Bax,NF-κB和VEGF蛋白表達(dá)的影響。利用NF-κB抑制劑及表達(dá)載體對NF-κB蛋白功能進(jìn)行恢復(fù),觀察NF-κB對miR-138的回復(fù)作用。利用VEGF抑制劑及表達(dá)載體對VEGF蛋白功能進(jìn)行恢復(fù),觀察VEGF對miR-138的回復(fù)作用。研究結(jié)果:1.生物信息學(xué)預(yù)測的方法發(fā)現(xiàn)miR-138可以靶向作用于p65基因mRNA的3'-非翻譯區(qū)。細(xì)胞免疫熒光實(shí)驗(yàn)顯示miR-138表達(dá)的上調(diào)可以明顯抑制THP-1細(xì)胞中NF-κB P65蛋白亞型的表達(dá)。2.上調(diào)miR-138可以抑制NF-κB信號通路中Bax,NF-κB和VEGF蛋白表達(dá)水平,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);下調(diào)miR-138的表達(dá)可以促進(jìn)NF-κB信號通路中Bax,NF-κB和VEGF蛋白表達(dá)水平,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3.單獨(dú)上調(diào)miR-138可顯著抑制TNF-α、IL-1β、IL-6以及IL-18的表達(dá),抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。在上調(diào)miR-13 8表達(dá)的同時過表達(dá)NF-κB蛋白或VEGF蛋白,與單獨(dú)上調(diào)miR-138相比,Bax、NF-κB和VEGF蛋白的表達(dá)抑制作用部分得到解除,TNF-α、IL-1β、IL-6以及IL-18的表達(dá)顯著上調(diào),細(xì)胞的增殖和凋亡也得到一定程度的恢復(fù),且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。4.單獨(dú)下調(diào)miR-138可以顯著促進(jìn)TNF-α、IL-1β、IL-6以及IL-18的表達(dá),促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖,抑制細(xì)胞凋亡,且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);下調(diào)miR-138表達(dá)的同時加入NF-κB抑制劑或VEGF抑制劑處理細(xì)胞,與單獨(dú)下調(diào)miR-138相比,TNF-α IL-1β、IL-6以及IL-18的表達(dá)顯著降低,細(xì)胞的增殖和凋亡得到一定程度的恢復(fù),且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。研究結(jié)論:miR-138可以靶向作用于p65基因mRNA的3'-非翻譯區(qū),從而負(fù)向調(diào)控NF-κB P65蛋白亞型的表達(dá)。在子宮內(nèi)膜異位癥中miR-138可以通過NF-κB/VEGF信號通路對細(xì)胞的增殖、凋亡以及炎癥反應(yīng)產(chǎn)生作用。因此,miR-138在子宮內(nèi)膜異位癥中的發(fā)生發(fā)展具有重要調(diào)控作用。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R711.71
【部分圖文】：

的方法高通量地檢測了子宮內(nèi)膜異位癥模型小鼠ｍｉＲＮＡｓ的表達(dá)情況，并逡逑且與對照組進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ｍｉＲ－１３８在子宮內(nèi)膜異位癥組織中的表達(dá)逡逑明顯低于對照組織中的表達(dá)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｐ＜０．０５）（圖１－１）。逡逑ＭｉＲＮＡ－２３１逡逑Ｍｉｋ邋ｖ＼－１邋”逡逑Ｉ邐ｉｉ＇邋：邐．邐－’＿、１ｉＫＶ＼－ｍ逡逑Ｉ＇邐＿ＭｉＲ＼．Ｖ：４ｌ逡逑Ｉ邐■ｍｉＲＮＡ－４１：逡逑｜邐■ｍｉＲＮＡ－１７逡逑■邐＼ｌｉＫＮＡ－ｌ３Ｓ逡逑－－邐■ｖｉｉＲＮＡ－４５逡逑邐ＭＭＢＷＢＢＢＢＭｉＲＮＡ－６８逡逑；＂：ｒ邐．■＾＇■ＭｉＲＮＡ－ｌＴＴ逡逑Ｉ邐－ｆ邋Ｖｒ邋＇邐■？＾■ｍｉＲ＼Ａ－Ｉ８１）逡逑－邋■－邋＾■ＮｌｌＲＮ邋Ａ．２４，逡逑Ｅｌｌｉｓ邐Ｉ逡逑ｆ：＿＿．邐：：：二１，邋■ＭｉＫＮＡ－１７逡逑■＼１．Ｕ＼邋Ａ－ｌ＇Ｓ逡逑■邐＼ｌｉＫＮ邋Ａ－４５逡逑＇邋ｆｌＭｉＲＮＡ－６８逡逑圖１－１：邋ＭｉＲ－１３８在子宮內(nèi)膜異位癥組織及對照組織中的芯片表達(dá)。Ｅｍｓ表示子逡逑宮內(nèi)膜異位癥組織，Ｃｏｎｔｒｏｌ表示正常對照組織。逡逑２．邋ＭｉＲ－１３８在子宮內(nèi)膜異位癥組織中異常表達(dá)的ｑＲＴ－ＰＣＲ驗(yàn)證逡逑為進(jìn)一步驗(yàn)證芯片結(jié)果的可靠性，應(yīng)用ｑＲＴ－ＰＣＲ的方法對子宮內(nèi)膜逡逑異位癥組織中的ｍｉＲＮＡｓ進(jìn)行檢測，選�。恚椋遥保常浮ⅲ恚椋遥玻常�、ｍｉＲ－１７７、逡逑ｍｉＲ－１８９、ｍｉＲ－２４１邋以及邋ｍｉＲ－４１２邋六種邋ｍｉＲＮＡｓ邋進(jìn)行邋ｑＲＴ－ＰＣＲ邋驗(yàn)證。結(jié)果逡逑發(fā)現(xiàn)，與芯片檢測結(jié)果一致，ｍｉＲ－１３８在子宮內(nèi)膜異位癥組織中的表達(dá)明逡逑顯低于對照組織中的表達(dá)

的方法高通量地檢測了子宮內(nèi)膜異位癥模型小鼠ｍｉＲＮＡｓ的表達(dá)情況，并逡逑且與對照組進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ｍｉＲ－１３８在子宮內(nèi)膜異位癥組織中的表達(dá)逡逑明顯低于對照組織中的表達(dá)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｐ＜０．０５）（圖１－１）。逡逑ＭｉＲＮＡ－２３１逡逑Ｍｉｋ邋ｖ＼－１邋”逡逑Ｉ邐ｉｉ＇邋：邐．邐－’＿、１ｉＫＶ＼－ｍ逡逑Ｉ＇邐＿ＭｉＲ＼．Ｖ：４ｌ逡逑Ｉ邐■ｍｉＲＮＡ－４１：逡逑｜邐■ｍｉＲＮＡ－１７逡逑■邐＼ｌｉＫＮＡ－ｌ３Ｓ逡逑－－邐■ｖｉｉＲＮＡ－４５逡逑邐ＭＭＢＷＢＢＢＢＭｉＲＮＡ－６８逡逑；＂：ｒ邐．■＾＇■ＭｉＲＮＡ－ｌＴＴ逡逑Ｉ邐－ｆ邋Ｖｒ邋＇邐■？＾■ｍｉＲ＼Ａ－Ｉ８１）逡逑－邋■－邋＾■ＮｌｌＲＮ邋Ａ．２４，逡逑Ｅｌｌｉｓ邐Ｉ逡逑ｆ：＿＿．邐：：：二１，邋■ＭｉＫＮＡ－１７逡逑■＼１．Ｕ＼邋Ａ－ｌ＇Ｓ逡逑■邐＼ｌｉＫＮ邋Ａ－４５逡逑＇邋ｆｌＭｉＲＮＡ－６８逡逑圖１－１：邋ＭｉＲ－１３８在子宮內(nèi)膜異位癥組織及對照組織中的芯片表達(dá)。Ｅｍｓ表示子逡逑宮內(nèi)膜異位癥組織，Ｃｏｎｔｒｏｌ表示正常對照組織。逡逑２．邋ＭｉＲ－１３８在子宮內(nèi)膜異位癥組織中異常表達(dá)的ｑＲＴ－ＰＣＲ驗(yàn)證逡逑為進(jìn)一步驗(yàn)證芯片結(jié)果的可靠性，應(yīng)用ｑＲＴ－ＰＣＲ的方法對子宮內(nèi)膜逡逑異位癥組織中的ｍｉＲＮＡｓ進(jìn)行檢測，選�。恚椋遥保常�、ｍｉＲ－２３１、ｍｉＲ－１７７、逡逑ｍｉＲ－１８９、ｍｉＲ－２４１邋以及邋ｍｉＲ－４１２邋六種邋ｍｉＲＮＡｓ邋進(jìn)行邋ｑＲＴ－ＰＣＲ邋驗(yàn)證。結(jié)果逡逑發(fā)現(xiàn)，與芯片檢測結(jié)果一致，ｍｉＲ－１３８在子宮內(nèi)膜異位癥組織中的表達(dá)明逡逑顯低于對照組織中的表達(dá)

與正常對照組比較，子宮內(nèi)膜異位癥小鼠腹腔液中ＣＤｌｌｂ表達(dá)細(xì)逡逑胞的數(shù)量顯著升高（Ｐ＜０．０５），說明子宮內(nèi)膜異位癥小鼠腹腔液中的巨噬逡逑細(xì)胞數(shù)量明顯增多（圖１－３）。逡逑寒邋１邐邋ｉｉ邐邋邐逡逑３0邐ｍｔ逡逑ｍｉａｍ逡逑ｉ邋ｐ邋４邋Ｐ－邋ｉ邋！：：邋■逡逑１Ａｌ＿＿邋＇邋ＪＬ邋ｉ１：：邋■邋＿逡逑１０＊邋１０？邋１０＾邋１０＊邋１０＾邋１0Ｐ邋１０＾２邐１０＇邋１０？邋１０＾邋１０＊邋１０＾邋１（ｆ邋１０７２邐１０１邐１０＾邋１０４邋１0？邋１0ｆ？邋１（ｆ２邐０邐邐邐邋邐逡逑Ｎｅｇａｌｉｖｔ＊邐Ｋｍｓ邐（ｏｎｌｒｏｌ邐Ｅｍｓ邐Ｃｏｎｔｒｏｌ逡逑圖１－３：流式細(xì)胞儀檢測ＣＤｌｌｂ陽性細(xì)胞的數(shù)量。Ｅｍｓ表示子宮內(nèi)膜異位癥組織，逡逑Ｃｏｎｔｒｏｌ表示正常對照組織。＃＃表示與對照組相比，Ｐ＜０．０５。逡逑討論逡逑子宮內(nèi)膜異位癥是婦科常見的良性疾病，在其發(fā)病機(jī)理上，是子宮內(nèi)逡逑膜組織在子宮腔以外的部位生長引起［２１］，卵巢是最常見的受累器官。異位逡逑子宮內(nèi)膜組織由子宮內(nèi)膜腺體和基質(zhì)組成，且具有子宮內(nèi)膜的功能活性，逡逑局部出現(xiàn)侵入性生長和反復(fù)出血，在臨床上可以觀察到相應(yīng)的組織學(xué)變化逡逑ｔｗ。臨床癥狀通常表現(xiàn)為疼痛、慢性盆腔痛和性交困難，并且可能導(dǎo)致月逡逑經(jīng)不調(diào)甚至不孕［２２］。研宄表明

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1 陳s

本文編號：2816678