【摘要】：宮頸癌是全球范圍內(nèi)女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一,廣泛性全子宮切除加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)仍為宮頸癌的常規(guī)術(shù)式。然而,早期宮頸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于20%,這說明大多數(shù)患者接受了不必要的盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù),此類手術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)損傷、淋巴水腫等并發(fā)癥的發(fā)生,同時(shí)也明顯降低了患者的生活質(zhì)量。前哨淋巴結(jié)(Sentinel Lymph Node,SLN)是指惡性腫瘤原發(fā)灶區(qū)域淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的第一站淋巴結(jié)。通過前哨淋巴結(jié)活檢(Sentinel Lymph Node Biopsy,SLNB)可以判斷區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀態(tài)。前哨淋巴結(jié)活檢需要利用前哨淋巴結(jié)示蹤劑和相應(yīng)的示蹤技術(shù)以完成對(duì)前哨淋巴結(jié)的定位,但現(xiàn)有的示蹤劑和示蹤技術(shù)均存在一定缺陷。目前,前哨淋巴結(jié)示蹤技術(shù)僅能做到對(duì)前哨淋巴結(jié)的定位,尚無法在術(shù)中直接評(píng)估淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀態(tài)。病理診斷仍為評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但病理診斷存在非常明顯的時(shí)間局限性。因此,開發(fā)一種新的前哨淋巴結(jié)示蹤劑和示蹤技術(shù),克服現(xiàn)有技術(shù)的不足,并在此基礎(chǔ)上制備一種具有主動(dòng)識(shí)別宮頸癌轉(zhuǎn)移前哨淋巴結(jié)的特異性示蹤劑,能在術(shù)中示蹤前哨淋巴結(jié)的同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)宮頸癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的評(píng)估,將具有非常重大的臨床意義。葉酸受體α(Folate receptorα,FRα)是在多種惡性腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的膜受體,腫瘤細(xì)胞通過大量攝取葉酸以滿足自身快速增殖的需求。葉酸分子通過與FRα的結(jié)合,可以增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性。因此,制備葉酸修飾的前哨淋巴結(jié)示蹤劑有望實(shí)現(xiàn)宮頸癌術(shù)中對(duì)轉(zhuǎn)移前哨淋巴結(jié)的特異性示蹤。表面增強(qiáng)拉曼光譜(Surface-Enhanced Raman Spectroscopy,SERS)是指由于表面等離激元的激發(fā)以及表面化學(xué)效應(yīng)使得吸附在金屬納米結(jié)構(gòu)表面的分子的拉曼散射產(chǎn)生極大的增強(qiáng)效應(yīng),可實(shí)現(xiàn)單顆粒檢測,具有非常高的靈敏性。此外,其特有的指紋式圖譜使其具有超高的特異性,超窄的半寬峰有利于光學(xué)編碼的多指標(biāo)檢測,且光學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng),不存在熒光淬滅的問題�；谝陨线@些突出的優(yōu)勢(shì),SERS納米探針在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有非常廣闊的應(yīng)用前景。因此,SERS納米探針以及拉曼成像技術(shù)非常有希望成為一種新型的前哨淋巴結(jié)示蹤劑和示蹤技術(shù)。本論文共分為三部分:(1)縫隙增強(qiáng)拉曼探針的制備及其在前哨淋巴結(jié)中的成像研究;(2)葉酸受體α在宮頸癌中的表達(dá)及葉酸修飾的靶向性縫隙增強(qiáng)拉曼探針的制備;(3)葉酸修飾的靶向性縫隙增強(qiáng)拉曼探針在宮頸癌細(xì)胞及宮頸癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)動(dòng)物模型中的靶向成像研究。研究目的:1、探討縫隙增強(qiáng)拉曼探針(Gap-Enhanced Raman Tags,GERTs)的制備以及利用該探針作為前哨淋巴結(jié)示蹤劑,研究其示蹤前哨淋巴結(jié)的效果;2、探討宮頸癌組織和細(xì)胞株中葉酸受體α(FRα)的表達(dá)水平,并以FRα的特異性配體葉酸分子(FA)為修飾材料,制備FA修飾的新一代主動(dòng)靶向性縫隙增強(qiáng)拉曼探針;3、探討FA修飾的靶向性縫隙增強(qiáng)拉曼探針(FA-GERTs)對(duì)宮頸癌細(xì)胞株的靶向作用,并研究其在宮頸癌轉(zhuǎn)移前哨淋巴結(jié)動(dòng)物模型中的靶向成像效果。研究方法:1、通過“標(biāo)記物包埋法”制備一種新型的介孔硅包被的縫隙增強(qiáng)拉曼探針(MS-GERTs),通過透射電鏡(TEM)、動(dòng)態(tài)光散射(DLS)激光粒度儀、紫外可見分光光度計(jì)(UV-Vis)對(duì)MS-GERTs探針進(jìn)行形貌、粒徑、電位及光學(xué)屬性的表征,通過拉曼光譜檢測分析探針的拉曼信號(hào)強(qiáng)度、光學(xué)穩(wěn)定性以及檢測敏感性;2、通過動(dòng)物足部爪墊注射方式,觀察不同時(shí)間點(diǎn)(0.5 h,2 h,4 h,8 h,24 h)前哨淋巴結(jié)內(nèi)探針的分布,利用3D拉曼成像技術(shù)明確探針進(jìn)入前哨淋巴結(jié)的動(dòng)態(tài)過程;3、通過qVRI拉曼光譜數(shù)據(jù)處理軟件統(tǒng)計(jì)分析淋巴結(jié)內(nèi)多種組分含量占比,迅速完成高對(duì)比度的3D拉曼圖像,通過原子吸收測定不同時(shí)間點(diǎn)淋巴結(jié)內(nèi)探針含量;4、運(yùn)用商業(yè)化便攜式拉曼探測儀對(duì)活體內(nèi)前哨淋巴結(jié)進(jìn)行示蹤;5、通過CCK-8實(shí)驗(yàn)分析探針的細(xì)胞學(xué)毒性,通過動(dòng)物活體實(shí)驗(yàn)分析探針的生物相容性;6、免疫組化方法檢測宮頸癌組織和正常宮頸組織中FRα的表達(dá)差異及其與臨床病理資料的相關(guān)性;7、通過Real-time PCR檢測宮頸癌細(xì)胞株內(nèi)FRαmRNA的表達(dá)水平,通過Western Blot方法檢測宮頸癌細(xì)胞株內(nèi)總FRα的表達(dá),通過流式細(xì)胞技術(shù)檢測宮頸癌細(xì)胞表面FRα的表達(dá);8、通過“標(biāo)記物包埋法”包埋另一種拉曼信號(hào)分子NBT,制備新一代GERTs探針,通過DMF和丁二酸酐與GERTs表面的胺基進(jìn)行酰胺化反應(yīng),將顆粒表面修飾成羧基基團(tuán),再通過EDC和NHS活化顆粒表面羧基,通過酰胺化反應(yīng)共價(jià)偶聯(lián)FA分子,制備FA修飾的靶向性縫隙增強(qiáng)拉曼探針(FA-MS-NBT-GERTs),通過透射電鏡、紫外可見分光光度計(jì)(UV-Vis)表征FA-MS-NBT-GERTs探針的形貌、大小以及顆粒分散性,動(dòng)態(tài)光散射激光粒度儀檢測其粒徑分布及Zeta電位,通過拉曼光譜檢測分析探針的拉曼特征峰位及拉曼信號(hào)強(qiáng)度;9、通過拉曼成像技術(shù)測定FA-MS-NBT-GERTs探針對(duì)FRα高表達(dá)的宮頸癌細(xì)胞株HeLa細(xì)胞的靶向作用;10、通過CCK-8實(shí)驗(yàn)檢測FA-MS-NBT-GERTs的細(xì)胞毒性,通過動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)分析其生物相容性;11、通過后足爪墊注射GFP-Luc-HeLa穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株,皮下成瘤后自發(fā)形成前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,通過BLI動(dòng)物發(fā)光成像確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,建立宮頸癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模型,通過局部注射兩種相同濃度、相同劑量的靶向性(FA-GERTs)和非靶向性探針(Nt-GERTs)的混合液,實(shí)現(xiàn)在動(dòng)物體內(nèi)前哨淋巴結(jié)3D成像;12、通過機(jī)器學(xué)習(xí)法中的經(jīng)典最小二乘法(CLS)對(duì)拉曼光譜數(shù)據(jù)集進(jìn)行分峰處理,計(jì)算兩種探針的比值,判斷前哨淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移;13、通過病理切片HE染色和CK免疫組化方法驗(yàn)證該基于FA-GERTs/Nt-GERTs比值預(yù)測模型的主動(dòng)靶向性成像技術(shù)在診斷前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的準(zhǔn)確性。研究結(jié)果:1、成功制備了介孔硅包被的縫隙增強(qiáng)拉曼探針MS-GERTs,其結(jié)構(gòu)包括核殼結(jié)構(gòu)的金納米顆粒、縫隙區(qū)域內(nèi)嵌拉曼分子BDT以及最外層的介孔硅。該探針外觀呈球形或橢圓形,平均粒徑82±4 nm,平均電位+20.1 mV,紫外最大吸收波長位于545 nm;MS-GERTs探針內(nèi)嵌的拉曼信號(hào)分子(1,4-BDT)所產(chǎn)生的特征峰位于732,1055,1177和1555 cm~(-1),經(jīng)激光連續(xù)照射30 min,探針的拉曼信號(hào)強(qiáng)度幾乎沒有衰減,提示MS-GERTs探針具有超強(qiáng)的光學(xué)穩(wěn)定性。MS-GERTs探針最低檢測限為100 fM,提示探針超高的敏感性。2、動(dòng)物體內(nèi)前哨淋巴結(jié)示蹤實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,MS-GERTs探針經(jīng)爪墊皮下注射后2h～24h可精確定位前哨淋巴結(jié),而不進(jìn)入下一級(jí)淋巴結(jié),提示MS-GERTs探針在動(dòng)力學(xué)方面十分符合理想SLN示蹤劑的標(biāo)準(zhǔn)。3、經(jīng)qVRI拉曼光譜數(shù)據(jù)處理軟件分析可以迅速區(qū)分淋巴結(jié)組織、MS-GERTs探針以及背景信號(hào),并計(jì)算每種成分的占比,其所得的淋巴結(jié)內(nèi)探針含量與原子吸收測定相比,結(jié)果具有相同的趨勢(shì),表明qVRI數(shù)據(jù)處理模式可以準(zhǔn)確迅速計(jì)算淋巴結(jié)內(nèi)探針含量。4、手持式拉曼探測儀在活體動(dòng)物體內(nèi)成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)前哨淋巴結(jié)的實(shí)時(shí)定位,提示MS-GERTs探針和拉曼光譜技術(shù)具有轉(zhuǎn)化臨床的潛力。5、細(xì)胞學(xué)毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示不同濃度的探針對(duì)人正常肝細(xì)胞L-O2及人正常腎小管上皮細(xì)胞HK-2的存活率影響非常小,表明探針在細(xì)胞層面沒有明顯的毒性作用。動(dòng)物體內(nèi)生物安全性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)照組與MS-GERTs探針組小鼠的體重、肝腎功能指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,主要臟器的病理切片均未見明顯的形態(tài)學(xué)改變,說明MS-GERTs探針具有良好的生物安全性。6、在臨床手術(shù)中切除的宮頸癌石蠟標(biāo)本中,FRα的表達(dá)與腫瘤分期和組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān),但與宮頸癌病理類型無明顯相關(guān)性,宮頸癌組織中FRα的表達(dá)較正常宮頸組織明顯升高(P0.001)。7、宮頸癌細(xì)胞中,Real-time PCR結(jié)果顯示HeLa細(xì)胞中FRαmRNA過表達(dá),SiHa、CaSki和C33A細(xì)胞也均存在FRαmRNA的表達(dá);在總蛋白水平,Western Blot結(jié)果顯示HeLa細(xì)胞內(nèi)FRα表達(dá)量與FRα高表達(dá)陽性對(duì)照KB細(xì)胞相比,結(jié)果相近,兩種細(xì)胞均存在FRα高表達(dá),而SiHa、CaSki和C33A細(xì)胞表達(dá)較弱;流式細(xì)胞技術(shù)結(jié)果提示HeLa細(xì)胞表面高表達(dá)FRα,SiHa、CaSki和C33A細(xì)胞均有表達(dá),但表達(dá)量相對(duì)較低。8、確定宮頸癌細(xì)胞過表達(dá)FRα后,基于其特異性配體FA分子,功制備了FA分子修飾的內(nèi)嵌NBT拉曼信號(hào)分子的新一代GERTs探針(FA-MS-NBT-GERTs),該探針的核殼結(jié)構(gòu)呈花瓣?duì)?外層包被一層介孔硅,各花瓣分枝間可見明顯的縫隙結(jié)構(gòu),其粒徑大小約83±6 nm,電鏡下可見顆粒分散性好,顆粒大小均一;動(dòng)態(tài)光散射粒度儀檢測水力學(xué)直徑為147.6±1.11 nm,Zeta電位為(-24.6±0.6)mV;UV-Vis顯示在280nm波長處有明顯的FA分子吸收峰,提示FA成功修飾于GERTs探針上;拉曼光譜檢測FA-MS-NBT-GERTs顆粒的特征峰位于1078,1339及1568cm~(-1)處;該新一代NBT-GERTs探針的拉曼信號(hào)強(qiáng)度可隨NBT吸附時(shí)間的改變而改變,拉曼信號(hào)可調(diào)控。9、細(xì)胞靶向?qū)嶒?yàn)結(jié)果顯示,HeLa細(xì)胞對(duì)FA-MS-NBT-GERTs的攝取率顯著高于無主動(dòng)靶向效果的MS-NBT-GERTs和MS-BDT-GERTs,FRα高表達(dá)的HeLa細(xì)胞對(duì)FA-MS-NBT-GERTs的攝取率明顯高于FRα陰性表達(dá)的A549細(xì)胞,且經(jīng)游離FA預(yù)處理的HeLa細(xì)胞對(duì)FA-MS-NBT-GERTs的攝取明顯下降,提示游離FA能競爭性抑制FRα受體高表達(dá)的HeLa細(xì)胞對(duì)靶向性探針的攝取。10、CCK-8實(shí)驗(yàn)提示FA-MS-NBT-GERTs未見明顯細(xì)胞毒性,動(dòng)物體內(nèi)生物安全性評(píng)估結(jié)果顯示,注射FA-MS-NBT-GERTs顆粒后的24 h、7 d、14 d、28 d,其肝腎功能與正常對(duì)照組相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,主要臟器均未見明顯組織學(xué)病理改變,提示FA-MS-NBT-GERTs探針具有良好的生物相容性。11、宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示,對(duì)照組前哨淋巴結(jié)內(nèi)FA-GERTs/Nt-GERTs的比值為1.07±0.26,提示兩種探針的非特異性攝取率基本相同,反應(yīng)性增生SLN組FA-GERTs/Nt-GERTs為1.15±0.15,與正常SLN組的比值相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),轉(zhuǎn)移SLN組前哨淋巴結(jié)內(nèi)FA-GERTs/Nt-GERTs為2.29±1.03,與正常對(duì)照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01),提示FA-GERTs較多被前哨淋巴結(jié)內(nèi)的腫瘤細(xì)胞攝取。12、病理切片證實(shí)轉(zhuǎn)移SLN內(nèi)存在腫瘤轉(zhuǎn)移灶。結(jié)論:1、MS-GERTs探針具有合適的粒徑大小,超強(qiáng)的信號(hào)敏感性及特異性,超高的光學(xué)穩(wěn)定性,良好的生物相容性,是一種理想的前哨淋巴結(jié)示蹤劑。2、手持式拉曼探測儀能在術(shù)中實(shí)現(xiàn)前哨淋巴結(jié)的實(shí)時(shí)定位,提示拉曼光譜技術(shù)極有可能成為一種新型的前哨淋巴結(jié)示蹤技術(shù),具有非常大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。3、FRα在正常宮頸中不表達(dá)或低表達(dá),在宮頸癌中高表達(dá),與腫瘤分期和組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān),與宮頸癌的病理學(xué)類型無明顯相關(guān)性,鱗癌、腺癌及特殊類型宮頸癌組織中均存在FRα的表達(dá)。4、FRα可以作為宮頸癌靶向成像的一個(gè)理想靶點(diǎn),FA分子是FRα的特異性配體,可作為主動(dòng)靶向性探針的表面修飾分子。5、內(nèi)嵌NBT拉曼信號(hào)分子的新一代GERTs探針,其拉曼信號(hào)強(qiáng)度可以調(diào)控,是一種性能更加優(yōu)越的第二代GERTs探針。成功制備了FA修飾的內(nèi)嵌NBT分子的新一代GERTs探針(FA-MS-NBT-GERTs)。6、FA-MS-NBT-GERTs是一種具有主動(dòng)靶向?qū)m頸癌細(xì)胞能力的探針,細(xì)胞靶向?qū)嶒?yàn)效果明顯。7、利用FA-GERTs/Nt-GERTs比值預(yù)測模型,進(jìn)行宮頸癌前哨淋巴結(jié)的3D拉曼成像,可以初步實(shí)現(xiàn)對(duì)轉(zhuǎn)移前哨淋巴結(jié)的特異性成像。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R737.33
【圖文】：

腺癌、胰腺癌等術(shù)中的精準(zhǔn)成像，其研究成果發(fā)表于Nature Medicine及Scieranslational Medicine上[30,31]（見圖 1c）。另有研究者術(shù)中使用便攜式手持拉曼儀，可發(fā)現(xiàn)肉眼不可見的微小殘留腫瘤病灶[32]（見圖 1d）。目前，SERS納米作為腫瘤成像技術(shù)已得到了極大關(guān)注，但其在顯影前哨淋巴結(jié)中的研究幾乎。目前的化學(xué)合成制備方法使得結(jié)合了金屬納米顆粒和拉曼標(biāo)記分子的現(xiàn)ERS納米探針具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）20～200nm的顆粒大小；（2）拉曼增強(qiáng)性，可引入獨(dú)特的生物體本身所不具有的拉曼標(biāo)記分子，不受生物體背景拉曼干擾；（3）亞微米級(jí)的光學(xué)空間分辨率；（4）低毒性。同時(shí)，目前商業(yè)化的檢測儀器既可以利用其顯微系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)組織水平的生物成像，也可以利用其便（或手持式）系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)快速定位。以上這些特點(diǎn)都使得現(xiàn)有的SERS探針非常用于示蹤SLN，有望成為理想的SLN示蹤劑。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 2018 屆博士研究生學(xué)位論文 第一部分3 結(jié)果3.1 MS-GERTs 納米顆粒的表征MS-GERTs 納米顆粒的合成路線如圖 2 所示，通過種子生長法制備獲得金核，1,4-BDT 拉曼信號(hào)分子通過 Au-S 鍵吸附于金核表面，外層繼續(xù)生長金殼層，獲得核殼結(jié)構(gòu)的金納米顆粒 Au@BDT@Au，最后在外層包被一層介孔硅。

Ts 納米顆粒的 TEM 圖，紅色箭頭表示金核與金殼圖中比例尺為 50 nm。e of MS-GERTs particles, red arrows indicate the gapandAu shell, the scale bar is 50 nm.譜表征，可以發(fā)現(xiàn)金核在 520nm 有明顯的局acePlasmonResonance,LSPR）峰，如圖 4a 中于金核表面部分 CTAC 分子被 BDT 所取代移，如圖 4a 中紅色譜線所示；圖 4b 中可見R 峰位于 540nm 處，最后完成介孔硅修飾后約 5nm。MS-GERTs 分散在水溶液中時(shí)呈現(xiàn)）。

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5 范亦武;樂堅(jiān);常才;周世崇;柳光宇;;二維超聲結(jié)合前哨淋巴結(jié)是否可以避免腋清掃?[A];中國超聲醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)第四屆全國淺表器官及外周血管超聲醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

6 叢斌斌;王永勝;邱鵬飛;劉雁冰;趙桐;陳鵬;曹曉珊;王春建;孫曉;張朝蓬;周正波;畢祥;;乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)中前哨淋巴結(jié)合理送檢數(shù)目的研究[A];第八屆中國腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)暨第十三屆海峽兩岸腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2014年

7 王榮福;;腫瘤前哨淋巴結(jié)顯像[A];第二屆全國核素顯像及治療學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要匯編[C];2004年

8 王華英;孫建民;湯潔;;子宮頸癌根治術(shù)中的淋巴顯影和前哨淋巴結(jié)識(shí)別[A];中國抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)第七次全國學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2003年

9 孫建民;王華英;;宮頸癌前哨淋巴結(jié)的臨床研究進(jìn)展[A];中國抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)第七次全國學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2003年

10 原凌;劉建中;李思進(jìn);李險(xiǎn)峰;胡光;王進(jìn);;核素法聯(lián)合超聲檢測前哨淋巴結(jié)對(duì)早期乳腺癌的臨床應(yīng)用[A];第四屆全國中青年核醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2008年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前4條

1 記者 宜秀萍;省腫瘤醫(yī)院完成我省首例前哨淋巴結(jié)探測術(shù)[N];甘肅日?qǐng)?bào);2012年

2 余志平;縮小早期癌癥手術(shù)范圍的前哨[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2001年

3 易健聞;特色治療譜新篇[N];甘肅日?qǐng)?bào);2003年

4 健康時(shí)報(bào)記者 白軼南;防水腫，術(shù)前加個(gè)檢測[N];健康時(shí)報(bào);2010年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 包州州;縫隙增強(qiáng)拉曼探針在宮頸癌轉(zhuǎn)移前哨淋巴結(jié)中的成像研究[D];上海交通大學(xué);2018年

2 楊翔宇;雙探針法前哨淋巴結(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移的光學(xué)成像[D];東南大學(xué);2017年

3 楊顓搏;早期乳腺癌腋窩前哨淋巴結(jié)陽性患者腋窩非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2018年

4 叢斌斌;乳腺癌前哨淋巴結(jié)新型染料熒光示蹤劑Cy754的基礎(chǔ)與臨床研究[D];濟(jì)南大學(xué);2019年

5 程黎陽;胃癌前哨淋巴結(jié)的臨床與病理研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2004年

6 李生嬌;放射性核素標(biāo)記Flt4抗體特異性定位前哨淋巴結(jié)的實(shí)驗(yàn)研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2004年

7 徐敏;腫瘤核醫(yī)學(xué)新技術(shù)的研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2003年

8 張建良;前哨淋巴結(jié)定位活檢在直腸癌中的基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用研究[D];山東大學(xué);2006年

9 劉乃富;核素子宮內(nèi)膜下注射在早期宮體癌前哨淋巴結(jié)的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2010年

10 李子多;乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢的分析[D];浙江大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 馬瀟桐;乳腺癌前哨淋巴結(jié)隱性轉(zhuǎn)移的臨床研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2019年

2 周雷;前哨淋巴結(jié)陽性乳腺癌非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2019年

3 李森;前哨淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者臨床病理特征與非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的研究[D];南昌大學(xué);2019年

4 鄭衛(wèi)真;乳腺癌前哨淋巴結(jié)新型超聲造影示蹤技術(shù)研究[D];濟(jì)南大學(xué);2019年

5 李娟;乳腺癌前哨淋巴結(jié)超聲造影的臨床價(jià)值研究[D];電子科技大學(xué);2019年

6 曹立娜;納米炭在子宮內(nèi)膜癌中示蹤前哨淋巴結(jié)的應(yīng)用價(jià)值的臨床研究[D];河北大學(xué);2019年

7 王波;前哨淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素及MSKCC預(yù)測模型分析[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2018年

8 張瑞;可見光和近紅外熒光融合圖像示蹤陰莖癌前哨淋巴結(jié)的基礎(chǔ)研究和臨床初步應(yīng)用[D];山西醫(yī)科大學(xué);2019年

9 周嶸;不同示蹤劑顯示與乳腺癌前哨淋巴結(jié)陽性率的關(guān)系研究[D];桂林醫(yī)學(xué)院;2019年

10 張晶潔;~(99m)Tc-利妥昔單抗與~(99m)Tc-硫膠體在乳腺癌前哨淋巴結(jié)顯像中的比較研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2789870