發(fā)布時間：2020-07-30 14:04

【摘要】：研究背景 子宮內膜異位癥(簡稱內異癥)是有功能的子宮內膜組織在子宮腔以外的部位存在和生長,是一種雌激素依賴性疾病,與盆腔疼痛及不孕密切相關。內異癥是育齡期女性的常見病,發(fā)病率約為10%,也是不孕癥的常見原因之一。既往研究表明,25%～50%的不孕婦女患有子宮內膜異位癥,內異癥的患者中不孕癥高達30%～50%。在盆腔檢查正常的婦女,腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)超過50%的患者患有子宮內膜異位癥。迄今為止,針對子宮內膜異位癥發(fā)病機制所做的基礎實驗到臨床研究,還沒有完全闡明子宮內膜異位癥造成不孕的明確機制,推測可能與粘連造成盆腔解剖學改變和免疫因素等相關。輕度和重度子宮內膜異位癥導致不孕的機制是否不同,這些都沒有明確的答案。因為中重度子宮內膜異位癥可能引起盆腔粘連,導致輸卵管扭曲影響輸卵管蠕動,從而影響受精卵的運行而導致不孕。其引起不孕的問題可能早期診斷并得到重視。而輕度子宮內膜異位癥導致的不孕,因癥狀輕微或者沒有癥狀,不能及早地被識別或者重視,導致輕度內異癥相關不孕患者的診斷和治療的延遲。怎么能做到早期診斷和治療,而又不過度治療,這成為臨床研究的重點。因此,臨床上亟需一種既高度敏感又具有特異性的生物標志物。我們在生殖外科的臨床實踐中發(fā)現(xiàn),不孕癥患者血清CA125在20與35U/ml之間時,與腹腔鏡下輕度子宮內膜異位癥的診斷有一定的吻合性,是否作為卵巢腫瘤標志物的CA125在預測內異癥相關不孕時有不同于35U/ml的血清檢測閾值?另外,子宮內膜異位癥和低生育能力之間的關系還未確定,許多問題存在困惑,例如子宮內膜異位癥患者的輸卵管大多數(shù)是通暢的,即使是重度盆腔粘連,輸卵管多數(shù)亦是通暢的,不孕可能并不是因為輸卵管不通;很多沒有盆腔粘連、內異癥癥狀很輕微或者沒有癥狀僅腹腔鏡術中發(fā)現(xiàn)輕度腹膜型內異癥的患者也會出現(xiàn)不孕。理論上講免疫因素的改變理應發(fā)生在所有內異癥患者中,但也有部分內異癥患者可以自然妊娠。有研究表明,著床失敗可能是導致腹膜型子宮內膜異位癥患者不孕的潛在原因之一。而HOXA10的表達對胚胎著床和子宮內膜容受性是必要的。人類共有39個HOX基因,共分為A、B、C、D4個基因簇,HOXA基因簇中對胚胎著床影響最大的是HOXA10基因,其對胚胎和子宮的發(fā)育至關重要。文獻報道,HOX位點IncRNAHOXAll-AS被預測可以順式調控HOXA10 mRNA的表達。我們從子宮內膜容受性著眼鎖定目標基因為HOX位點lncRNA HOXAl1-AS,探討HOXA11-AS是否參與子宮內膜異位癥相關不孕患者的發(fā)生發(fā)展或者子宮內膜容受性的改變過程。研究目的通過回顧性分析內異癥不孕患者腹腔鏡手術前血清CA125水平、在位內膜HOXA10的表達情況以及內異癥患者術后妊娠率,從多個層面探討CA125水平對輕度子宮內膜異位癥相關不孕患者的早期預測價值。并通過研究HOX位點IncRNAHOXAll-AS在子宮內膜異位癥的在位子宮內膜、異位子宮內膜的表達,以探討IncRNA HOXA11-AS在子宮內膜異位癥相關不孕的發(fā)病機制中的作用。研究方法收集2014年3月至2016年8月在煙臺毓璜頂醫(yī)院因不孕癥行腹腔鏡手術的患者共196例。196例患者均于術前非月經期抽取清晨空腹靜脈血3ml測定血清CA125值。根據(jù)腹腔鏡術中探查情況,分為子宮內膜異位癥相關不孕組97例,輸卵管因素不孕組99例做為對照組,然后分組統(tǒng)計CA125水平。同期選取腹腔鏡術中具有典型病灶的腹膜型子宮內膜異位癥的20名患者,15例非子宮內膜異位癥的輸卵管因素不孕婦女作為對照組,術中宮腔鏡排除宮腔病變后刮取兩組患者的在位子宮內膜組織經液氮快速冷凍后儲存在-80℃冰箱備用,集中行HOXA10 mRNA的檢測同時對這兩組患者也進行了血清CA125的統(tǒng)計,以了解輕度子宮內膜異位癥患者對子宮內膜容受性的影響。我們又按照CA125水平分組統(tǒng)計內異癥不同CA125水平組的術后臨床妊娠率以及與對照組的術后臨床妊娠率比較。另外,我們選取2014年8月至2015年5月在煙臺毓璜頂醫(yī)院進行腹腔鏡評估不孕癥的患者,腹腔鏡術中發(fā)現(xiàn)具有典型內異病灶的腹膜型子宮內膜異位癥患者30例,卵巢型子宮內膜異位癥患者15例,對照組為非子宮內膜異位癥的輸卵管因素不孕患者15例。分別留取腹膜型子宮內膜異位癥患者典型內異病灶部位的盆腔腹膜;卵巢型子宮內膜異位癥患者取材卵巢內異囊腫的囊壁。同時,宮腔鏡檢查排除宮腔病變后刮宮收集配對的同一患者的在位子宮內膜組織樣本。另外,同法收集輸卵管因素不孕婦女的在位子宮內膜組織,收集的組織經液氮快速冷凍后,儲存在-80℃冰箱備用。入組的患者術后第一天清晨均留取空腹血5ml提取單個核細胞備用。應用實時熒光定量聚合酶鏈反應(qRT-PCR)檢測HOXA11-AS、HOXA9、HOXA10、HOXA11及HOXA13在腹膜型、卵巢型內異癥及對照組的在位內膜、異位內膜及外周血淋巴細胞中的差異性表達。結果1.內異癥組與輸卵管因素不孕組術前CA125比較表明:內異癥組高于輸卵管組(19.46±8.47vs 12.75±4.53),兩組間差異具有統(tǒng)計學意義(p0.001);隨著血清CA125水平升高,腹腔鏡診斷子宮內膜異位癥的診斷符合率升高。我們應用ROC曲線得出血清CA125為17.49U/ml時診斷輕度子宮內膜異位癥的敏感性為56.2%,特異性為92.0%。2.亞組分析發(fā)現(xiàn)腹膜型內異癥患者術前血清CA125水平明顯高于對照組(19.58±5.84 vs 11.31±2.55),差異具有統(tǒng)計學意義(p0.05),而腹膜型內異癥在位子宮內膜的HOXA10的表達低于對照組(0.1067±0.0413vs0.1809±0.0514),差異具有統(tǒng)計學意義(p0.05)。3.血清CA125≥18 U/ml的內異癥不孕患者術后臨床妊娠率低于CA12518U/ml的內異癥不孕患者(41.2%vs 65.8%),CA125≥18 U/ml的內異癥不孕患者術后臨床妊娠率低于CA125≥18 U/ml的輸卵管因素不孕患者(41.2%vs 76.9%),上述兩組間比較差異均具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。4.在腹膜型和卵巢型子宮內膜異位癥患者中HOXA11-AS與HOXA9、HOXAl0、HOXA11和HOXA13 mRNA表達水平呈一致趨勢,均在異位內膜組織中的高表達,在位內膜組織中低表達,兩者差異具有統(tǒng)計學意義(p0.05)。將兩種類型的內異癥合并分析,結果與上述一致。5.腹膜型和卵巢型子宮內膜異位癥的HOXA10和HOXA11均在在位內膜中低表達,表達水平明顯低于輸卵管不孕對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(p0.05),而HOXA11-AS、HOXA9、HOXA13的表達水平在兩組間無顯著差異(P0.05)。6.LncRNA(HOXA11-AS)和HOXA10mRNA在腹膜型和卵巢型子宮內膜異位癥患者的在位、異位內膜及外周血淋巴細胞中均有表達。三種組織中以異位內膜中IncRNA(HOXA11-AS)和HOXA10mRNA的表達最高,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。結論1.血清CA125≥18(17.49)U/ml可做為輕度子宮內膜異位癥相關不孕患者的血清檢測閾值,但要排除其他因素引起的不孕癥。2.輕度子宮內膜異位癥可能通過影響子宮內膜容受性而導致生育能力下降。因此,從子宮內膜容受性和術后妊娠率兩個層面分析,輕度子宮內膜異位癥合并不孕癥的患者是值得我們早期發(fā)現(xiàn)并去關注。3.LncRNA HOXA11-AS在子宮內膜異位癥的發(fā)病機制中可能起到一定的作用。然而,IncRNAHOXA11-AS在子宮內膜異位癥相關不孕患者子宮內膜容受性方面的作用非常有限,有待于進一步深入研究。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R711.71;R711.6
【圖文】：

圖２血清ＣＡ１２５水平對輕度子宮內膜異位癥患者的預測分析逡逑ＣＡ１２５邋５逡逑１００邋卜邋邐逡逑：邐＾＿＿ｒ逡逑８０邋－逡逑ｔ邋６０邋－邐＾邋＇逡逑蒗邐敏感性：￣５６．２逡逑Ｃ邐｜邋特異性：９２．０逡逑況邋４Ｕ邋－邐：標準：＞１７．４９逡逑２０邋１逡逑ｔ邋Ｉ邋１邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋ｔ邋Ｉ邋Ｉ逡逑Ｏ邋２０邐４０邐６０邐８０邐１００逡逑１邋ＯＯ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ逡逑圖３子宮內膜異位癥不孕患者不同ＣＡ１２５水平的術后妊娠率對比逡逑子宮內膜異位癥不孕患者不同ＣＡ１２Ｓ水平的術后妊娠率對比逡逑７５．０逡逑８０邋６＾＾逡逑

山東大學博士學位論文：逡逑術前血清ＣＡ１２５水平與術后子宮內膜異位癥的診斷符合情血清ＣＡ１２５（Ｕ／ｍｌ）水平與ＥＭ診斷的符合情況逡逑邐８０Ｓ邐＝；邋ｉ邐ｉ邐Ｉ邐Ｉ邐Ｉ邐Ｉ＜？１０邐１５邐＞１０邐＞１５邐＞１８邐＞２０ＣＡ１２５水平逡逑血清ＣＡ１２５水平對輕度子宮內膜異位癥患者的預測分析逡逑ＣＡ１２５邋５逡逑

圖１腹膜型子宮內膜異位癥患者在位內膜與異位內膜的和邋／／６＞尤４９，７／ｄ４／０，邋／／６＞以＂和邐的表達情況（＿■邋ｐｅｒｉｔｏｎｅｕｍ邋ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ逡逑１邐■邋ｃｏｎｔｒｏｌｓ逡逑＊邋＊逡逑卜ＬｉＬ逡逑？？—邐0＞邐0邐ＣＯ逡逑ｆ邐｜邐Ｓ邐Ｓ邐Ｓ逡逑！邐§邐Ｓ邐Ｓ邐ｇ逡逑ｏ逡逑圖２腹膜型子宮內膜異位癥患者在位內膜與對照組的在（ＨＯＸＡ１１－ＡＳ）邋ＷＩＯＸＡ９，邋ＨＯＸＡＩＯ，邋ＨＯＸＡ１邋１＾＼ＨＯＸＡ１３＾

【參考文獻】

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本文編號：2775642