發(fā)布時(shí)間：2020-07-30 14:04

【摘要】：研究背景 子宮內(nèi)膜異位癥(簡稱內(nèi)異癥)是有功能的子宮內(nèi)膜組織在子宮腔以外的部位存在和生長,是一種雌激素依賴性疾病,與盆腔疼痛及不孕密切相關(guān)。內(nèi)異癥是育齡期女性的常見病,發(fā)病率約為10%,也是不孕癥的常見原因之一。既往研究表明,25%～50%的不孕婦女患有子宮內(nèi)膜異位癥,內(nèi)異癥的患者中不孕癥高達(dá)30%～50%。在盆腔檢查正常的婦女,腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)超過50%的患者患有子宮內(nèi)膜異位癥。迄今為止,針對子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制所做的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)到臨床研究,還沒有完全闡明子宮內(nèi)膜異位癥造成不孕的明確機(jī)制,推測可能與粘連造成盆腔解剖學(xué)改變和免疫因素等相關(guān)。輕度和重度子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致不孕的機(jī)制是否不同,這些都沒有明確的答案。因?yàn)橹兄囟茸訉m內(nèi)膜異位癥可能引起盆腔粘連,導(dǎo)致輸卵管扭曲影響輸卵管蠕動(dòng),從而影響受精卵的運(yùn)行而導(dǎo)致不孕。其引起不孕的問題可能早期診斷并得到重視。而輕度子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致的不孕,因癥狀輕微或者沒有癥狀,不能及早地被識別或者重視,導(dǎo)致輕度內(nèi)異癥相關(guān)不孕患者的診斷和治療的延遲。怎么能做到早期診斷和治療,而又不過度治療,這成為臨床研究的重點(diǎn)。因此,臨床上亟需一種既高度敏感又具有特異性的生物標(biāo)志物。我們在生殖外科的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),不孕癥患者血清CA125在20與35U/ml之間時(shí),與腹腔鏡下輕度子宮內(nèi)膜異位癥的診斷有一定的吻合性,是否作為卵巢腫瘤標(biāo)志物的CA125在預(yù)測內(nèi)異癥相關(guān)不孕時(shí)有不同于35U/ml的血清檢測閾值?另外,子宮內(nèi)膜異位癥和低生育能力之間的關(guān)系還未確定,許多問題存在困惑,例如子宮內(nèi)膜異位癥患者的輸卵管大多數(shù)是通暢的,即使是重度盆腔粘連,輸卵管多數(shù)亦是通暢的,不孕可能并不是因?yàn)檩斅压懿煌?很多沒有盆腔粘連、內(nèi)異癥癥狀很輕微或者沒有癥狀僅腹腔鏡術(shù)中發(fā)現(xiàn)輕度腹膜型內(nèi)異癥的患者也會出現(xiàn)不孕。理論上講免疫因素的改變理應(yīng)發(fā)生在所有內(nèi)異癥患者中,但也有部分內(nèi)異癥患者可以自然妊娠。有研究表明,著床失敗可能是導(dǎo)致腹膜型子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕的潛在原因之一。而HOXA10的表達(dá)對胚胎著床和子宮內(nèi)膜容受性是必要的。人類共有39個(gè)HOX基因,共分為A、B、C、D4個(gè)基因簇,HOXA基因簇中對胚胎著床影響最大的是HOXA10基因,其對胚胎和子宮的發(fā)育至關(guān)重要。文獻(xiàn)報(bào)道,HOX位點(diǎn)IncRNAHOXAll-AS被預(yù)測可以順式調(diào)控HOXA10 mRNA的表達(dá)。我們從子宮內(nèi)膜容受性著眼鎖定目標(biāo)基因?yàn)镠OX位點(diǎn)lncRNA HOXAl1-AS,探討HOXA11-AS是否參與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕患者的發(fā)生發(fā)展或者子宮內(nèi)膜容受性的改變過程。研究目的通過回顧性分析內(nèi)異癥不孕患者腹腔鏡手術(shù)前血清CA125水平、在位內(nèi)膜HOXA10的表達(dá)情況以及內(nèi)異癥患者術(shù)后妊娠率,從多個(gè)層面探討CA125水平對輕度子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕患者的早期預(yù)測價(jià)值。并通過研究HOX位點(diǎn)IncRNAHOXAll-AS在子宮內(nèi)膜異位癥的在位子宮內(nèi)膜、異位子宮內(nèi)膜的表達(dá),以探討IncRNA HOXA11-AS在子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕的發(fā)病機(jī)制中的作用。研究方法收集2014年3月至2016年8月在煙臺毓璜頂醫(yī)院因不孕癥行腹腔鏡手術(shù)的患者共196例。196例患者均于術(shù)前非月經(jīng)期抽取清晨空腹靜脈血3ml測定血清CA125值。根據(jù)腹腔鏡術(shù)中探查情況,分為子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕組97例,輸卵管因素不孕組99例做為對照組,然后分組統(tǒng)計(jì)CA125水平。同期選取腹腔鏡術(shù)中具有典型病灶的腹膜型子宮內(nèi)膜異位癥的20名患者,15例非子宮內(nèi)膜異位癥的輸卵管因素不孕婦女作為對照組,術(shù)中宮腔鏡排除宮腔病變后刮取兩組患者的在位子宮內(nèi)膜組織經(jīng)液氮快速冷凍后儲存在-80℃冰箱備用,集中行HOXA10 mRNA的檢測同時(shí)對這兩組患者也進(jìn)行了血清CA125的統(tǒng)計(jì),以了解輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者對子宮內(nèi)膜容受性的影響。我們又按照CA125水平分組統(tǒng)計(jì)內(nèi)異癥不同CA125水平組的術(shù)后臨床妊娠率以及與對照組的術(shù)后臨床妊娠率比較。另外,我們選取2014年8月至2015年5月在煙臺毓璜頂醫(yī)院進(jìn)行腹腔鏡評估不孕癥的患者,腹腔鏡術(shù)中發(fā)現(xiàn)具有典型內(nèi)異病灶的腹膜型子宮內(nèi)膜異位癥患者30例,卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥患者15例,對照組為非子宮內(nèi)膜異位癥的輸卵管因素不孕患者15例。分別留取腹膜型子宮內(nèi)膜異位癥患者典型內(nèi)異病灶部位的盆腔腹膜;卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥患者取材卵巢內(nèi)異囊腫的囊壁。同時(shí),宮腔鏡檢查排除宮腔病變后刮宮收集配對的同一患者的在位子宮內(nèi)膜組織樣本。另外,同法收集輸卵管因素不孕婦女的在位子宮內(nèi)膜組織,收集的組織經(jīng)液氮快速冷凍后,儲存在-80℃冰箱備用。入組的患者術(shù)后第一天清晨均留取空腹血5ml提取單個(gè)核細(xì)胞備用。應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)檢測HOXA11-AS、HOXA9、HOXA10、HOXA11及HOXA13在腹膜型、卵巢型內(nèi)異癥及對照組的在位內(nèi)膜、異位內(nèi)膜及外周血淋巴細(xì)胞中的差異性表達(dá)。結(jié)果1.內(nèi)異癥組與輸卵管因素不孕組術(shù)前CA125比較表明:內(nèi)異癥組高于輸卵管組(19.46±8.47vs 12.75±4.53),兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.001);隨著血清CA125水平升高,腹腔鏡診斷子宮內(nèi)膜異位癥的診斷符合率升高。我們應(yīng)用ROC曲線得出血清CA125為17.49U/ml時(shí)診斷輕度子宮內(nèi)膜異位癥的敏感性為56.2%,特異性為92.0%。2.亞組分析發(fā)現(xiàn)腹膜型內(nèi)異癥患者術(shù)前血清CA125水平明顯高于對照組(19.58±5.84 vs 11.31±2.55),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),而腹膜型內(nèi)異癥在位子宮內(nèi)膜的HOXA10的表達(dá)低于對照組(0.1067±0.0413vs0.1809±0.0514),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。3.血清CA125≥18 U/ml的內(nèi)異癥不孕患者術(shù)后臨床妊娠率低于CA12518U/ml的內(nèi)異癥不孕患者(41.2%vs 65.8%),CA125≥18 U/ml的內(nèi)異癥不孕患者術(shù)后臨床妊娠率低于CA125≥18 U/ml的輸卵管因素不孕患者(41.2%vs 76.9%),上述兩組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.在腹膜型和卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥患者中HOXA11-AS與HOXA9、HOXAl0、HOXA11和HOXA13 mRNA表達(dá)水平呈一致趨勢,均在異位內(nèi)膜組織中的高表達(dá),在位內(nèi)膜組織中低表達(dá),兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。將兩種類型的內(nèi)異癥合并分析,結(jié)果與上述一致。5.腹膜型和卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥的HOXA10和HOXA11均在在位內(nèi)膜中低表達(dá),表達(dá)水平明顯低于輸卵管不孕對照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),而HOXA11-AS、HOXA9、HOXA13的表達(dá)水平在兩組間無顯著差異(P0.05)。6.LncRNA(HOXA11-AS)和HOXA10mRNA在腹膜型和卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位、異位內(nèi)膜及外周血淋巴細(xì)胞中均有表達(dá)。三種組織中以異位內(nèi)膜中IncRNA(HOXA11-AS)和HOXA10mRNA的表達(dá)最高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論1.血清CA125≥18(17.49)U/ml可做為輕度子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕患者的血清檢測閾值,但要排除其他因素引起的不孕癥。2.輕度子宮內(nèi)膜異位癥可能通過影響子宮內(nèi)膜容受性而導(dǎo)致生育能力下降。因此,從子宮內(nèi)膜容受性和術(shù)后妊娠率兩個(gè)層面分析,輕度子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥的患者是值得我們早期發(fā)現(xiàn)并去關(guān)注。3.LncRNA HOXA11-AS在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制中可能起到一定的作用。然而,IncRNAHOXA11-AS在子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕患者子宮內(nèi)膜容受性方面的作用非常有限,有待于進(jìn)一步深入研究。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R711.71;R711.6
【圖文】：

圖２血清ＣＡ１２５水平對輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者的預(yù)測分析逡逑ＣＡ１２５邋５逡逑１００邋卜邋邐逡逑：邐＾＿＿ｒ逡逑８０邋－逡逑ｔ邋６０邋－邐＾邋＇逡逑蒗邐敏感性：￣５６．２逡逑Ｃ邐｜邋特異性：９２．０逡逑況邋４Ｕ邋－邐：標(biāo)準(zhǔn)：＞１７．４９逡逑２０邋１逡逑ｔ邋Ｉ邋１邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋Ｉ邋ｔ邋Ｉ邋Ｉ逡逑Ｏ邋２０邐４０邐６０邐８０邐１００逡逑１邋ＯＯ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ逡逑圖３子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者不同ＣＡ１２５水平的術(shù)后妊娠率對比逡逑子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者不同ＣＡ１２Ｓ水平的術(shù)后妊娠率對比逡逑７５．０逡逑８０邋６＾＾逡逑

山東大學(xué)博士學(xué)位論文：逡逑術(shù)前血清ＣＡ１２５水平與術(shù)后子宮內(nèi)膜異位癥的診斷符合情血清ＣＡ１２５（Ｕ／ｍｌ）水平與ＥＭ診斷的符合情況逡逑邐８０Ｓ邐＝；邋ｉ邐ｉ邐Ｉ邐Ｉ邐Ｉ邐Ｉ＜？１０邐１５邐＞１０邐＞１５邐＞１８邐＞２０ＣＡ１２５水平逡逑血清ＣＡ１２５水平對輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者的預(yù)測分析逡逑ＣＡ１２５邋５逡逑

圖１腹膜型子宮內(nèi)膜異位癥患者在位內(nèi)膜與異位內(nèi)膜的和邋／／６＞尤４９，７／ｄ４／０，邋／／６＞以＂和邐的表達(dá)情況（＿■邋ｐｅｒｉｔｏｎｅｕｍ邋ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ逡逑１邐■邋ｃｏｎｔｒｏｌｓ逡逑＊邋＊逡逑卜ＬｉＬ逡逑？？—邐0＞邐0邐ＣＯ逡逑ｆ邐｜邐Ｓ邐Ｓ邐Ｓ逡逑！邐§邐Ｓ邐Ｓ邐ｇ逡逑ｏ逡逑圖２腹膜型子宮內(nèi)膜異位癥患者在位內(nèi)膜與對照組的在（ＨＯＸＡ１１－ＡＳ）邋ＷＩＯＸＡ９，邋ＨＯＸＡＩＯ，邋ＨＯＸＡ１邋１＾＼ＨＯＸＡ１３＾

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2775642