【摘要】：研究背景和目的:卵巢癌是目前死亡率最高的女性生殖道惡性腫瘤,其發(fā)病率呈逐年上升趨勢,嚴(yán)重威脅婦女生命和健康。美國癌癥協(xié)會預(yù)計僅在2019年,美國約有22,530例新的卵巢癌病例和13,980例死亡病例。起病隱匿、發(fā)病晚、惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差是卵巢癌的主要臨床特點。腫瘤細胞減滅術(shù)和以鉑類及紫杉醇為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是晚期卵巢癌患者的主要治療手段。超過50%的晚期卵巢癌患者在治療后的最初5年內(nèi)復(fù)發(fā),獲得了對標(biāo)準(zhǔn)化療的耐藥性,并對其他功能和結(jié)構(gòu)上不相關(guān)的化療藥物產(chǎn)生了交叉耐藥性。在過去的30年里,即使診斷和治療水平的不斷提高,卵巢癌患者的5年生存率并沒有顯著改善,仍徘徊于30~40%。因此迫切需要制定新的治療策略,以改善卵巢癌患者的治療。周期依賴性蛋白激酶(Cyclin-dependent kinases,CDKs)是絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶,參與細胞周期和轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié)。CDK1、CDK2、CDK4和CDK6主要參與細胞周期的調(diào)節(jié),CDK8、CDK9、CDK12、CDK13和CDK19主要參與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。CDK7和CDK20與細胞周期和轉(zhuǎn)錄過程都有關(guān)。最近的研究表明,CDKs在許多癌癥類型中過度表達,并最終導(dǎo)致了不受控制的細胞增殖和耐藥性的產(chǎn)生。因此,CDKs逐漸成為人類癌癥治療的的潛在藥物靶點。CDK4/6抑制劑帕博西尼(palbociclib)已經(jīng)被食品和藥物管理局批準(zhǔn)為雌激素受體陽性和人表皮生長因子受體2陰性的晚期乳腺癌患者的臨床一線治療藥物。目前有100多項I/II臨床試驗研究CDKs抑制劑對各種癌癥類型的影響(http://clinicaltrials.gov/)。最近,CDK9逐漸成為癌癥治療的重要靶點,因為它在RNA轉(zhuǎn)錄、延伸和其他細胞生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。CDK9和細胞周期蛋白T構(gòu)成正相轉(zhuǎn)錄延伸因子b復(fù)合物,該復(fù)合物通過激活RNA聚合酶II(RNA polymerase II,RNAPII)的磷酸化促進轉(zhuǎn)錄延伸。CDK9已經(jīng)被證實在多種腫瘤的發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用,包括白血病、宮頸癌、前列腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、乳腺癌、黑素瘤和肺癌。然而,CDK9表達與卵巢癌臨床預(yù)后之間的關(guān)系,CDK9與卵巢癌耐藥形成的關(guān)系,以及靶向CDK9在卵巢癌中的治療潛力仍不清楚。本研究分為以下三個部分:第一部分:CDK9在卵巢癌中的表達及其臨床意義;第二部分:CDK9在卵巢癌細胞株中的生物學(xué)作用及其作用機制的初步探討;第三部分:CDK9在卵巢癌耐藥中的作用及其機制的探討。第一部分:CDK9在卵巢癌中的表達及其臨床意義目的:通過檢測CDK9在原發(fā)的卵巢癌組織和其對應(yīng)的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的腫瘤組織中的表達水平,結(jié)合患者臨床病例資料,分析其表達與卵巢癌患者臨床病理及預(yù)后的關(guān)系。方法:1.免疫組化染色法檢測人類卵巢癌組織芯片中CDK9的表達水平。納入本課題的研究對象是在美國哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院接受治療的26例卵巢癌患者,其中每例患者均有原發(fā)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的腫瘤組織標(biāo)本。2.應(yīng)用配對t檢驗分析CDK9在原發(fā)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的卵巢癌組織中的表達。3.應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線分析CDK9的表達與卵巢癌患者無病生存率及總生存率之間的相關(guān)性。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險回歸模型確定無病生存期及總生存期的預(yù)后因子。4.采集26例患者的臨床數(shù)據(jù),Pearson卡方檢驗用來分析CDK9表達與卵巢癌患者臨床病理參數(shù)間的相關(guān)性。5.采用蛋白免疫印跡(Western blot)法檢測不同卵巢癌細胞系內(nèi)CDK9蛋白的表達。6.采用Graph Pad Prism 7軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析,所有數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。應(yīng)用配對t檢驗比較CDK9在原發(fā)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的卵巢癌組織中的表達。應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線分析CDK9的表達與卵巢癌患者無病生存率及總生存率之間的相關(guān)性。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險回歸模型確定無病生存期及總生存期的預(yù)后因子。Pearson卡方檢驗用來分析CDK9表達與卵巢癌患者臨床病理參數(shù)間的相關(guān)性。以α=0.05作為檢驗水準(zhǔn)。結(jié)果:1.CDK9蛋白主要表達在細胞核上,根據(jù)免疫組化CDK9的細胞核著色將其進行評分:1+,10%細胞核著色;2+,10-25%細胞核著色;3+,26-50%細胞核著色;4+,51-75%細胞核著色;5+,75%細胞核著色。CDK9低表達組為評分1+-2+,CDK9高表達組為評分3+-5+。2.免疫組化染色人類卵巢癌組織芯片的結(jié)果表明,原發(fā)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的卵巢癌組織CDK9表達相對評分分別為2.58,3.23和3.19。其中轉(zhuǎn)移組與原發(fā)組比較P=0.003,復(fù)發(fā)組與原發(fā)組比較P=0.001。3.生存分析結(jié)果顯示,與CDK9低表達組卵巢癌患者相比,CDK9高表達組患者的無病生存率和總生存率明顯縮短,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001)。Cox回歸模型顯示,高表達的CDK9對縮短的無病生存期和總生存期是一個顯著的風(fēng)險因子,風(fēng)險比分別為4.1和5.39。4.CDK9低表達與CDK9高表達組患者在臨床分期、組織分化、有無腹水和組織病理類型方面均沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。5.CDK9在卵巢癌細胞系SKOV3、OVCAR8、A2780、IGROV-1、OVCAR5和CAOV-3中均表達。小結(jié):1.原發(fā)病灶的卵巢癌組織CDK9的表達水平明顯低于其對應(yīng)的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的腫瘤組織。2.CDK9高表達與卵巢癌患者預(yù)后不良相關(guān)。3.CDK9表達于多個卵巢癌細胞系中。第二部分:CDK9在卵巢癌細胞株中的生物學(xué)作用及其作用機制的初步探討目的:通過抑制CDK9表達對卵巢癌細胞增殖、凋亡、遷移、克隆形成及3D細胞成球的影響,初步探討CDK9參與卵巢癌細胞生物學(xué)行為的分子機制。方法:1.應(yīng)用MTT增殖試驗法檢測通過CDK9 si RNA或CDK9抑制劑LDC000067抑制CDK9的表達后對卵巢癌細胞增殖能力的影響。2.應(yīng)用Western blot法檢測通過CDK9 si RNA或CDK9抑制劑LDC000067作用后對CDK9、基因轉(zhuǎn)錄及凋亡相關(guān)蛋白的影響。3.采用Three-dimensional(3D)細胞培養(yǎng)法檢測CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌細胞球體形成能力的影響。4.應(yīng)用克隆形成實驗檢測CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌細胞克隆形成能力的影響。5.采用劃痕修復(fù)實驗檢測CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌細胞遷移能力的影響。6.采用Graph Pad Prism 7軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析,所有數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。多組間的數(shù)值比較采用one-way ANOVA,組間兩兩比較采用LSD-t法,以α=0.05作為檢驗水準(zhǔn)。結(jié)果:1.應(yīng)用CDK9 si RNA或CDK9抑制劑LDC000067后卵巢癌SKOV3和OVCAR8細胞的增殖能力明顯受到抑制,并呈現(xiàn)濃度依賴性。2.CDK9 si RNA可抑制CDK9蛋白的表達,而CDK9抑制劑LDC000067僅抑制CDK9的活性,其蛋白表達量并無顯著性差異。CDK9 si RNA和LDC000067均可抑制轉(zhuǎn)錄蛋白RNAPII的磷酸化,并可增加促凋亡蛋白cleaved PARP及Bax的表達,同時抑制抗凋亡蛋白Mcl-1的表達,呈濃度依賴性。3.3D細胞培養(yǎng)結(jié)果顯示,與對照組相比,應(yīng)用CDK9抑制劑LDC000067后細胞球體直徑明顯縮小,并呈時間依賴性,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。4.與對照組相比,應(yīng)用CDK9抑制劑LDC000067后卵巢癌細胞克隆形成能力明顯受到抑制,并呈濃度依賴性,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。5.劃痕實驗結(jié)果顯示,與未加藥組相比,應(yīng)用CDK9抑制劑LDC000067后細胞遷移距離明顯受到抑制,并呈時間依賴性,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。小結(jié):1.抑制CDK9可降低卵巢癌細胞的增殖、3D細胞成球、克隆形成及遷移的能力。2.抑制CDK9可降低卵巢癌細胞轉(zhuǎn)錄蛋白RNAPII的磷酸化水平,同時促進細胞的凋亡。第三部分:CDK9在卵巢癌耐藥中的作用及其機制的探討目的:構(gòu)建卵巢癌耐藥細胞系,探討CDK9在卵巢癌耐藥中的作用。抑制CDK9的表達對卵巢癌耐藥細胞化療敏感性的影響并探討其潛在的分子機制。方法:1.采用紫杉醇濃度遞增的誘導(dǎo)方法處理藥物敏感性的卵巢癌SKOV3和OVCAR8細胞,經(jīng)過6個月左右的加藥,建立紫杉醇耐藥的卵巢癌細胞SKOV3TR和OVCAR8TR。2.應(yīng)用Western blot法比較卵巢癌藥物敏感細胞株和其構(gòu)建的紫杉醇耐藥細胞株中CDK9、Pgp、s2 RNAPII、RNAPII、p-Stat3及Stat3的蛋白水平。3.應(yīng)用MTT增殖試驗法檢測CDK9 si RNA或CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌耐藥細胞株化療敏感性的影響。4.采用Compusyn軟件計算combination index(CI)值,分析紫杉醇聯(lián)合CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌耐藥細胞增殖的相互作用。5.應(yīng)用Western blot法檢測通過CDK9 si RNA作用后對耐藥細胞株CDK9、Stas3信號通路、RNA轉(zhuǎn)錄及凋亡相關(guān)蛋白的影響。6.應(yīng)用Western blot法檢測單獨應(yīng)用紫杉醇或CDK9抑制劑LDC000067以及聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇和LDC000067后對耐藥細胞株CDK9、Stas3信號通路、轉(zhuǎn)錄及凋亡相關(guān)蛋白的影響。7.采用3D細胞培養(yǎng)法檢測CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌耐藥細胞球體形成能力的影響。8.應(yīng)用克隆形成實驗檢測CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌耐藥細胞克隆形成能力的影響。9.采用劃痕修復(fù)實驗檢測CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌耐藥細胞遷移能力的影響。10.采用Graph Pad Prism 7軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析,所有數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。多組間的數(shù)值比較采用one-way ANOVA,組間兩兩比較采用LSD-t法,以α=0.05作為檢驗水準(zhǔn)。結(jié)果:1.紫杉醇耐藥的卵巢癌細胞SKOV3TR和OVCAR8TR對紫杉醇的敏感性顯著降低,而親代細胞則保持對紫杉醇的敏感性。2.SKOV3/SKOV3TR和OVCAR8/OVCAR8TR均表達一定蛋白水平的CDK9,但是,SKOV3TR和OVCAR8TR均比其對應(yīng)的敏感細胞SKOV3和OVCAR8表達較高蛋白水平的CDK9。Pgp、s2 RNAPII及p-Stat3的蛋白水平在耐藥細胞中表達均高于敏感細胞株,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。3.應(yīng)用CDK9 si RNA或CDK9抑制劑LDC000067后可提高卵巢癌耐藥株SKOV3TR和OVCAR8TR對紫杉醇的敏感性。4.Compusyn軟件計算顯示,聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇和CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌耐藥細胞的增殖有協(xié)同的抑制效應(yīng),可增加耐藥細胞對化療藥物紫杉醇的敏感性(CI0.7)。CI1.1,拮抗作用;0.9 1.1,疊加效應(yīng);0.7 0.9,微弱協(xié)同效應(yīng);0.3 0.7,協(xié)同效應(yīng);0.3,強協(xié)同效應(yīng)。5.CDK9 si RNA可抑制卵巢癌耐藥細胞轉(zhuǎn)錄蛋白RNAPII和信號通路蛋白Stas3的磷酸化,并可增加促凋亡蛋白Bax的表達,同時降低抗凋亡蛋白Mcl-1的表達,并呈濃度依賴性。6.Western blot法結(jié)果顯示,聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇和CDK9抑制劑LDC000067可增強其單一用藥的作用,可抑制卵巢癌耐藥細胞轉(zhuǎn)錄蛋白RNAPII和信號通路蛋白Stas3的磷酸化,并可增加促凋亡蛋白cleaved PARP及Bax的表達,同時降低抗凋亡蛋白Mcl-1的表達。7.3D細胞培養(yǎng)結(jié)果顯示,與對照組相比,應(yīng)用CDK9抑制劑LDC000067后耐藥細胞球體直徑明顯縮小,并呈時間依賴性,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。8.與對照組相比,應(yīng)用CDK9抑制劑LDC000067后卵巢癌耐藥細胞克隆形成能力明顯受到抑制,并呈濃度依賴性,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。9.與未加藥組相比,應(yīng)用CDK9抑制劑LDC000067后卵巢癌耐藥細胞遷移距離明顯受到抑制,并呈時間依賴性,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。小結(jié):1.CDK9在卵巢癌耐藥細胞株中表達高于其敏感細胞株。2.抑制CDK9可提高卵巢癌耐藥細胞對紫杉醇的敏感性。3.抑制CDK9可降低卵巢癌耐藥細胞轉(zhuǎn)錄蛋白RNAPII和Stat3信號通路的磷酸化水平,同時促進細胞的凋亡。4.聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇和CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌耐藥細胞的增殖有協(xié)同的抑制效應(yīng)。5.抑制CDK9可降低卵巢癌耐藥細胞克隆形成、3D細胞成球及遷移的能力。結(jié)論:1.CDK9高表達與卵巢癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切,并與患者的預(yù)后呈現(xiàn)負相關(guān)。2.CDK9可能通過激活基因轉(zhuǎn)錄,抑制凋亡,進而促進卵巢癌細胞的增殖。3.CDK9可能參與了卵巢癌耐藥的形成,抑制CDK9表達可有效逆轉(zhuǎn)耐藥細胞對紫杉醇的敏感性。4.CDK9有作為卵巢癌預(yù)后指標(biāo)和靶向治療的潛在價值。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R737.31
【圖文】：

第一部分 CDK9 在卵巢癌中的表達及其臨床意義3.2 原發(fā)卵巢癌組織與其對應(yīng)的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的卵巢癌組織中 CDK9的表達通過免疫組化法比較 CDK9 在原發(fā)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的卵巢癌組織中的表達情況。CDK9 蛋白主要表達在細胞核上，根據(jù)免疫組化 CDK9 的細胞核著色將其進行評分：1+，<10%細胞核著色；2+，10-25%細胞核著色；3+，26-50%細胞核著色；4+，51-75%細胞核著色；5+，>75%細胞核著色。HE 和 CDK9 免疫組化代表性結(jié)果見圖 1.1。隨后，我們對卵巢癌組織芯片進行評分，結(jié)果顯示，原發(fā)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的卵巢癌組織 CDK9 表達分別為 2.58，3.23 和 3.19。盡管轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的卵巢癌組織 CDK9 的表達差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.98），原發(fā)病灶的卵巢癌組織 CDK9 的表達水平卻明顯低于其對應(yīng)的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的腫瘤組織，其中轉(zhuǎn)移組與原發(fā)組比較 P=0.003，復(fù)發(fā)組與原發(fā)組比較 P=0.001，見圖 1.2。

圖 1.2 CDK9在原發(fā)，轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)卵巢癌組織中的表達3.3 CDK9 的表達與患者預(yù)后的關(guān)系根據(jù)原發(fā)病灶卵巢癌組織中 CDK9 的免疫組化評分將患者進行分組低表達組為評分 1+-2+，CDK9 高表達組為評分 3+-5+，各組分別 13 例患用 Kaplan-Meier 生存曲線分析 CDK9 的表達與卵巢癌患者無病生存率及率之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，與 CDK9 低表達組卵巢癌患者相比，CDK9組患者的無病生存率和總生存率明顯縮短，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.0圖 1.3-1.4。具體地說，CDK9 低表達組的中位無病生存期和總生存期分個月和 60.1 個月，而 CDK9 高表達組的中位無病生存期和總生存期分別月和 16.35 個月。應(yīng)用 Cox 比例風(fēng)險回歸模型確定無病生存期及總生存期的預(yù)后因子顯示，高表達的 CDK9 對縮短的無病生存期和總生存期是一個顯著的風(fēng)Primary MetastaticRecurrent

圖 1.3 CDK9表達水平與卵巢癌患者無病生存率的相關(guān)性分析注：DFS：disease-free survival，無病生存期。無病生存期是從疾病診斷到復(fù)發(fā)時間。圖 1.4 CDK9表達水平與卵巢癌患者總生存率的相關(guān)性分析

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本文編號：2759352