【摘要】：研究背景和目的:卵巢癌是目前死亡率最高的女性生殖道惡性腫瘤,其發(fā)病率呈逐年上升趨勢,嚴(yán)重威脅婦女生命和健康。美國癌癥協(xié)會預(yù)計(jì)僅在2019年,美國約有22,530例新的卵巢癌病例和13,980例死亡病例。起病隱匿、發(fā)病晚、惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差是卵巢癌的主要臨床特點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和以鉑類及紫杉醇為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是晚期卵巢癌患者的主要治療手段。超過50%的晚期卵巢癌患者在治療后的最初5年內(nèi)復(fù)發(fā),獲得了對標(biāo)準(zhǔn)化療的耐藥性,并對其他功能和結(jié)構(gòu)上不相關(guān)的化療藥物產(chǎn)生了交叉耐藥性。在過去的30年里,即使診斷和治療水平的不斷提高,卵巢癌患者的5年生存率并沒有顯著改善,仍徘徊于30~40%。因此迫切需要制定新的治療策略,以改善卵巢癌患者的治療。周期依賴性蛋白激酶(Cyclin-dependent kinases,CDKs)是絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶,參與細(xì)胞周期和轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié)。CDK1、CDK2、CDK4和CDK6主要參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié),CDK8、CDK9、CDK12、CDK13和CDK19主要參與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。CDK7和CDK20與細(xì)胞周期和轉(zhuǎn)錄過程都有關(guān)。最近的研究表明,CDKs在許多癌癥類型中過度表達(dá),并最終導(dǎo)致了不受控制的細(xì)胞增殖和耐藥性的產(chǎn)生。因此,CDKs逐漸成為人類癌癥治療的的潛在藥物靶點(diǎn)。CDK4/6抑制劑帕博西尼(palbociclib)已經(jīng)被食品和藥物管理局批準(zhǔn)為雌激素受體陽性和人表皮生長因子受體2陰性的晚期乳腺癌患者的臨床一線治療藥物。目前有100多項(xiàng)I/II臨床試驗(yàn)研究CDKs抑制劑對各種癌癥類型的影響(http://clinicaltrials.gov/)。最近,CDK9逐漸成為癌癥治療的重要靶點(diǎn),因?yàn)樗赗NA轉(zhuǎn)錄、延伸和其他細(xì)胞生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。CDK9和細(xì)胞周期蛋白T構(gòu)成正相轉(zhuǎn)錄延伸因子b復(fù)合物,該復(fù)合物通過激活RNA聚合酶II(RNA polymerase II,RNAPII)的磷酸化促進(jìn)轉(zhuǎn)錄延伸。CDK9已經(jīng)被證實(shí)在多種腫瘤的發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用,包括白血病、宮頸癌、前列腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、黑素瘤和肺癌。然而,CDK9表達(dá)與卵巢癌臨床預(yù)后之間的關(guān)系,CDK9與卵巢癌耐藥形成的關(guān)系,以及靶向CDK9在卵巢癌中的治療潛力仍不清楚。本研究分為以下三個部分:第一部分:CDK9在卵巢癌中的表達(dá)及其臨床意義;第二部分:CDK9在卵巢癌細(xì)胞株中的生物學(xué)作用及其作用機(jī)制的初步探討;第三部分:CDK9在卵巢癌耐藥中的作用及其機(jī)制的探討。第一部分:CDK9在卵巢癌中的表達(dá)及其臨床意義目的:通過檢測CDK9在原發(fā)的卵巢癌組織和其對應(yīng)的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的腫瘤組織中的表達(dá)水平,結(jié)合患者臨床病例資料,分析其表達(dá)與卵巢癌患者臨床病理及預(yù)后的關(guān)系。方法:1.免疫組化染色法檢測人類卵巢癌組織芯片中CDK9的表達(dá)水平。納入本課題的研究對象是在美國哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院接受治療的26例卵巢癌患者,其中每例患者均有原發(fā)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的腫瘤組織標(biāo)本。2.應(yīng)用配對t檢驗(yàn)分析CDK9在原發(fā)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的卵巢癌組織中的表達(dá)。3.應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線分析CDK9的表達(dá)與卵巢癌患者無病生存率及總生存率之間的相關(guān)性。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險回歸模型確定無病生存期及總生存期的預(yù)后因子。4.采集26例患者的臨床數(shù)據(jù),Pearson卡方檢驗(yàn)用來分析CDK9表達(dá)與卵巢癌患者臨床病理參數(shù)間的相關(guān)性。5.采用蛋白免疫印跡(Western blot)法檢測不同卵巢癌細(xì)胞系內(nèi)CDK9蛋白的表達(dá)。6.采用Graph Pad Prism 7軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,所有數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。應(yīng)用配對t檢驗(yàn)比較CDK9在原發(fā)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的卵巢癌組織中的表達(dá)。應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線分析CDK9的表達(dá)與卵巢癌患者無病生存率及總生存率之間的相關(guān)性。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險回歸模型確定無病生存期及總生存期的預(yù)后因子。Pearson卡方檢驗(yàn)用來分析CDK9表達(dá)與卵巢癌患者臨床病理參數(shù)間的相關(guān)性。以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。結(jié)果:1.CDK9蛋白主要表達(dá)在細(xì)胞核上,根據(jù)免疫組化CDK9的細(xì)胞核著色將其進(jìn)行評分:1+,10%細(xì)胞核著色;2+,10-25%細(xì)胞核著色;3+,26-50%細(xì)胞核著色;4+,51-75%細(xì)胞核著色;5+,75%細(xì)胞核著色。CDK9低表達(dá)組為評分1+-2+,CDK9高表達(dá)組為評分3+-5+。2.免疫組化染色人類卵巢癌組織芯片的結(jié)果表明,原發(fā)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的卵巢癌組織CDK9表達(dá)相對評分分別為2.58,3.23和3.19。其中轉(zhuǎn)移組與原發(fā)組比較P=0.003,復(fù)發(fā)組與原發(fā)組比較P=0.001。3.生存分析結(jié)果顯示,與CDK9低表達(dá)組卵巢癌患者相比,CDK9高表達(dá)組患者的無病生存率和總生存率明顯縮短,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。Cox回歸模型顯示,高表達(dá)的CDK9對縮短的無病生存期和總生存期是一個顯著的風(fēng)險因子,風(fēng)險比分別為4.1和5.39。4.CDK9低表達(dá)與CDK9高表達(dá)組患者在臨床分期、組織分化、有無腹水和組織病理類型方面均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。5.CDK9在卵巢癌細(xì)胞系SKOV3、OVCAR8、A2780、IGROV-1、OVCAR5和CAOV-3中均表達(dá)。小結(jié):1.原發(fā)病灶的卵巢癌組織CDK9的表達(dá)水平明顯低于其對應(yīng)的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的腫瘤組織。2.CDK9高表達(dá)與卵巢癌患者預(yù)后不良相關(guān)。3.CDK9表達(dá)于多個卵巢癌細(xì)胞系中。第二部分:CDK9在卵巢癌細(xì)胞株中的生物學(xué)作用及其作用機(jī)制的初步探討目的:通過抑制CDK9表達(dá)對卵巢癌細(xì)胞增殖、凋亡、遷移、克隆形成及3D細(xì)胞成球的影響,初步探討CDK9參與卵巢癌細(xì)胞生物學(xué)行為的分子機(jī)制。方法:1.應(yīng)用MTT增殖試驗(yàn)法檢測通過CDK9 si RNA或CDK9抑制劑LDC000067抑制CDK9的表達(dá)后對卵巢癌細(xì)胞增殖能力的影響。2.應(yīng)用Western blot法檢測通過CDK9 si RNA或CDK9抑制劑LDC000067作用后對CDK9、基因轉(zhuǎn)錄及凋亡相關(guān)蛋白的影響。3.采用Three-dimensional(3D)細(xì)胞培養(yǎng)法檢測CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌細(xì)胞球體形成能力的影響。4.應(yīng)用克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌細(xì)胞克隆形成能力的影響。5.采用劃痕修復(fù)實(shí)驗(yàn)檢測CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌細(xì)胞遷移能力的影響。6.采用Graph Pad Prism 7軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,所有數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。多組間的數(shù)值比較采用one-way ANOVA,組間兩兩比較采用LSD-t法,以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。結(jié)果:1.應(yīng)用CDK9 si RNA或CDK9抑制劑LDC000067后卵巢癌SKOV3和OVCAR8細(xì)胞的增殖能力明顯受到抑制,并呈現(xiàn)濃度依賴性。2.CDK9 si RNA可抑制CDK9蛋白的表達(dá),而CDK9抑制劑LDC000067僅抑制CDK9的活性,其蛋白表達(dá)量并無顯著性差異。CDK9 si RNA和LDC000067均可抑制轉(zhuǎn)錄蛋白RNAPII的磷酸化,并可增加促凋亡蛋白cleaved PARP及Bax的表達(dá),同時抑制抗凋亡蛋白Mcl-1的表達(dá),呈濃度依賴性。3.3D細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果顯示,與對照組相比,應(yīng)用CDK9抑制劑LDC000067后細(xì)胞球體直徑明顯縮小,并呈時間依賴性,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.與對照組相比,應(yīng)用CDK9抑制劑LDC000067后卵巢癌細(xì)胞克隆形成能力明顯受到抑制,并呈濃度依賴性,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5.劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與未加藥組相比,應(yīng)用CDK9抑制劑LDC000067后細(xì)胞遷移距離明顯受到抑制,并呈時間依賴性,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。小結(jié):1.抑制CDK9可降低卵巢癌細(xì)胞的增殖、3D細(xì)胞成球、克隆形成及遷移的能力。2.抑制CDK9可降低卵巢癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄蛋白RNAPII的磷酸化水平,同時促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。第三部分:CDK9在卵巢癌耐藥中的作用及其機(jī)制的探討目的:構(gòu)建卵巢癌耐藥細(xì)胞系,探討CDK9在卵巢癌耐藥中的作用。抑制CDK9的表達(dá)對卵巢癌耐藥細(xì)胞化療敏感性的影響并探討其潛在的分子機(jī)制。方法:1.采用紫杉醇濃度遞增的誘導(dǎo)方法處理藥物敏感性的卵巢癌SKOV3和OVCAR8細(xì)胞,經(jīng)過6個月左右的加藥,建立紫杉醇耐藥的卵巢癌細(xì)胞SKOV3TR和OVCAR8TR。2.應(yīng)用Western blot法比較卵巢癌藥物敏感細(xì)胞株和其構(gòu)建的紫杉醇耐藥細(xì)胞株中CDK9、Pgp、s2 RNAPII、RNAPII、p-Stat3及Stat3的蛋白水平。3.應(yīng)用MTT增殖試驗(yàn)法檢測CDK9 si RNA或CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌耐藥細(xì)胞株化療敏感性的影響。4.采用Compusyn軟件計(jì)算combination index(CI)值,分析紫杉醇聯(lián)合CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌耐藥細(xì)胞增殖的相互作用。5.應(yīng)用Western blot法檢測通過CDK9 si RNA作用后對耐藥細(xì)胞株CDK9、Stas3信號通路、RNA轉(zhuǎn)錄及凋亡相關(guān)蛋白的影響。6.應(yīng)用Western blot法檢測單獨(dú)應(yīng)用紫杉醇或CDK9抑制劑LDC000067以及聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇和LDC000067后對耐藥細(xì)胞株CDK9、Stas3信號通路、轉(zhuǎn)錄及凋亡相關(guān)蛋白的影響。7.采用3D細(xì)胞培養(yǎng)法檢測CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌耐藥細(xì)胞球體形成能力的影響。8.應(yīng)用克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌耐藥細(xì)胞克隆形成能力的影響。9.采用劃痕修復(fù)實(shí)驗(yàn)檢測CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌耐藥細(xì)胞遷移能力的影響。10.采用Graph Pad Prism 7軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,所有數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。多組間的數(shù)值比較采用one-way ANOVA,組間兩兩比較采用LSD-t法,以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。結(jié)果:1.紫杉醇耐藥的卵巢癌細(xì)胞SKOV3TR和OVCAR8TR對紫杉醇的敏感性顯著降低,而親代細(xì)胞則保持對紫杉醇的敏感性。2.SKOV3/SKOV3TR和OVCAR8/OVCAR8TR均表達(dá)一定蛋白水平的CDK9,但是,SKOV3TR和OVCAR8TR均比其對應(yīng)的敏感細(xì)胞SKOV3和OVCAR8表達(dá)較高蛋白水平的CDK9。Pgp、s2 RNAPII及p-Stat3的蛋白水平在耐藥細(xì)胞中表達(dá)均高于敏感細(xì)胞株,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3.應(yīng)用CDK9 si RNA或CDK9抑制劑LDC000067后可提高卵巢癌耐藥株SKOV3TR和OVCAR8TR對紫杉醇的敏感性。4.Compusyn軟件計(jì)算顯示,聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇和CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌耐藥細(xì)胞的增殖有協(xié)同的抑制效應(yīng),可增加耐藥細(xì)胞對化療藥物紫杉醇的敏感性(CI0.7)。CI1.1,拮抗作用;0.9 1.1,疊加效應(yīng);0.7 0.9,微弱協(xié)同效應(yīng);0.3 0.7,協(xié)同效應(yīng);0.3,強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)。5.CDK9 si RNA可抑制卵巢癌耐藥細(xì)胞轉(zhuǎn)錄蛋白RNAPII和信號通路蛋白Stas3的磷酸化,并可增加促凋亡蛋白Bax的表達(dá),同時降低抗凋亡蛋白Mcl-1的表達(dá),并呈濃度依賴性。6.Western blot法結(jié)果顯示,聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇和CDK9抑制劑LDC000067可增強(qiáng)其單一用藥的作用,可抑制卵巢癌耐藥細(xì)胞轉(zhuǎn)錄蛋白RNAPII和信號通路蛋白Stas3的磷酸化,并可增加促凋亡蛋白cleaved PARP及Bax的表達(dá),同時降低抗凋亡蛋白Mcl-1的表達(dá)。7.3D細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果顯示,與對照組相比,應(yīng)用CDK9抑制劑LDC000067后耐藥細(xì)胞球體直徑明顯縮小,并呈時間依賴性,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。8.與對照組相比,應(yīng)用CDK9抑制劑LDC000067后卵巢癌耐藥細(xì)胞克隆形成能力明顯受到抑制,并呈濃度依賴性,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。9.與未加藥組相比,應(yīng)用CDK9抑制劑LDC000067后卵巢癌耐藥細(xì)胞遷移距離明顯受到抑制,并呈時間依賴性,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。小結(jié):1.CDK9在卵巢癌耐藥細(xì)胞株中表達(dá)高于其敏感細(xì)胞株。2.抑制CDK9可提高卵巢癌耐藥細(xì)胞對紫杉醇的敏感性。3.抑制CDK9可降低卵巢癌耐藥細(xì)胞轉(zhuǎn)錄蛋白RNAPII和Stat3信號通路的磷酸化水平,同時促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。4.聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇和CDK9抑制劑LDC000067對卵巢癌耐藥細(xì)胞的增殖有協(xié)同的抑制效應(yīng)。5.抑制CDK9可降低卵巢癌耐藥細(xì)胞克隆形成、3D細(xì)胞成球及遷移的能力。結(jié)論:1.CDK9高表達(dá)與卵巢癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切,并與患者的預(yù)后呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。2.CDK9可能通過激活基因轉(zhuǎn)錄,抑制凋亡,進(jìn)而促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖。3.CDK9可能參與了卵巢癌耐藥的形成,抑制CDK9表達(dá)可有效逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞對紫杉醇的敏感性。4.CDK9有作為卵巢癌預(yù)后指標(biāo)和靶向治療的潛在價值。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R737.31
【圖文】：

第一部分 CDK9 在卵巢癌中的表達(dá)及其臨床意義3.2 原發(fā)卵巢癌組織與其對應(yīng)的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的卵巢癌組織中 CDK9的表達(dá)通過免疫組化法比較 CDK9 在原發(fā)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的卵巢癌組織中的表達(dá)情況。CDK9 蛋白主要表達(dá)在細(xì)胞核上，根據(jù)免疫組化 CDK9 的細(xì)胞核著色將其進(jìn)行評分：1+，<10%細(xì)胞核著色；2+，10-25%細(xì)胞核著色；3+，26-50%細(xì)胞核著色；4+，51-75%細(xì)胞核著色；5+，>75%細(xì)胞核著色。HE 和 CDK9 免疫組化代表性結(jié)果見圖 1.1。隨后，我們對卵巢癌組織芯片進(jìn)行評分，結(jié)果顯示，原發(fā)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的卵巢癌組織 CDK9 表達(dá)分別為 2.58，3.23 和 3.19。盡管轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的卵巢癌組織 CDK9 的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.98），原發(fā)病灶的卵巢癌組織 CDK9 的表達(dá)水平卻明顯低于其對應(yīng)的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的腫瘤組織，其中轉(zhuǎn)移組與原發(fā)組比較 P=0.003，復(fù)發(fā)組與原發(fā)組比較 P=0.001，見圖 1.2。

圖 1.2 CDK9在原發(fā)，轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)卵巢癌組織中的表達(dá)3.3 CDK9 的表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系根據(jù)原發(fā)病灶卵巢癌組織中 CDK9 的免疫組化評分將患者進(jìn)行分組低表達(dá)組為評分 1+-2+，CDK9 高表達(dá)組為評分 3+-5+，各組分別 13 例患用 Kaplan-Meier 生存曲線分析 CDK9 的表達(dá)與卵巢癌患者無病生存率及率之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，與 CDK9 低表達(dá)組卵巢癌患者相比，CDK9組患者的無病生存率和總生存率明顯縮短，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.0圖 1.3-1.4。具體地說，CDK9 低表達(dá)組的中位無病生存期和總生存期分個月和 60.1 個月，而 CDK9 高表達(dá)組的中位無病生存期和總生存期分別月和 16.35 個月。應(yīng)用 Cox 比例風(fēng)險回歸模型確定無病生存期及總生存期的預(yù)后因子顯示，高表達(dá)的 CDK9 對縮短的無病生存期和總生存期是一個顯著的風(fēng)Primary MetastaticRecurrent

圖 1.3 CDK9表達(dá)水平與卵巢癌患者無病生存率的相關(guān)性分析注：DFS：disease-free survival，無病生存期。無病生存期是從疾病診斷到復(fù)發(fā)時間。圖 1.4 CDK9表達(dá)水平與卵巢癌患者總生存率的相關(guān)性分析

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2 韓業(yè)明;動脈粥樣硬化血清生物標(biāo)記物的蛋白組學(xué)分析及CDK9疾病相關(guān)性研究[D];山東大學(xué);2016年

3 胡子昂;通過抑制細(xì)胞周期依賴性激酶9的活性治療創(chuàng)傷性骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2014年

4 戰(zhàn)陽;細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶9對同種移植排斥的影響及分子機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前5條

1 張亞杰;豬CDK9基因的克隆及其功能初步研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2010年

2 秦立;CDK9小分子抑制劑的設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2009年

3 周安東;基于選擇性CDK9抑制劑的分子模擬研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2017年

4 孫巖;H3N2和H1N1甲型流感病毒感染對豬CDK9和PKR基因表達(dá)的影響[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2011年

5 程詩萌;CDK9的SUMO化修飾研究[D];華東師范大學(xué);2013年

本文編號：2759352