【摘要】：背景:慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)仍然是引起全球重視的健康問(wèn)題,全球大約有2.4億人為慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)攜帶者。我國(guó)目前存在9300多萬(wàn)慢性HBV感染者,育齡婦女的感染率為6%~8%。母嬰傳播(mother-to-child transmission,MTCT)是HBV的主要傳播途徑之一。對(duì)乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B virus surface antigen,HBsAg)陽(yáng)性的新生兒,在出生后及時(shí)進(jìn)行乙型肝炎免疫球蛋(hepatitis B immunoglobulin,HBIG)和乙肝疫苗聯(lián)合免疫能阻斷90%以上的母嬰傳播,但是仍然有5%~10%的新生兒阻斷不成功,發(fā)生垂直感染。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外各大指南建議,對(duì)乙肝病毒載量高的孕婦,孕期建議服用抗病毒藥物,能進(jìn)一步降低母嬰傳播率。替諾福韋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate,TDF)具有抗病毒作用強(qiáng)、耐藥率低、副作用小、母嬰安全性較好等優(yōu)點(diǎn),現(xiàn)已成為慢乙肝抗病毒治療的一線藥物,并且被優(yōu)先考慮作為HBV孕婦的首選母嬰阻斷藥物。2017年歐洲肝臟病學(xué)會(huì)(European Association for the stduy of the Liver,EASL)慢性乙型肝炎管理指南對(duì)高病毒載量孕婦僅推薦了TDF用于妊娠期預(yù)防用藥,并建議在妊娠24~28周開(kāi)始使用。目前,關(guān)于停藥的時(shí)間各大指南的建議并不統(tǒng)一,而不同停藥時(shí)間的選擇也直接影響HBV母親產(chǎn)后是否選擇母乳喂養(yǎng)。目前對(duì)于妊娠期抗病毒治療的有效性及安全性已得到國(guó)際公認(rèn),并寫(xiě)進(jìn)各大指南。但是對(duì)于妊娠期抗病毒治療的孕婦產(chǎn)后安全性的認(rèn)識(shí)存在很多爭(zhēng)議。國(guó)際上目前對(duì)抗病毒藥物阻斷HBV母嬰傳播分娩停藥后ALT升高的發(fā)生比率、發(fā)生的時(shí)間范圍、發(fā)生的程度及發(fā)展趨勢(shì)暫未達(dá)成共識(shí)。并且暫無(wú)國(guó)際公認(rèn)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素可用于評(píng)估妊娠期抗病毒治療停藥后安全性及隨訪工作。目的:探討對(duì)于HBsAg陽(yáng)性且HBV DNA2×106IU/ml的孕婦采用TDF阻斷HBV母嬰傳播,選擇分娩后不同停藥時(shí)間對(duì)母嬰安全性的影響;并分析停藥后出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)升高的危險(xiǎn)因素。方法:招募HBsAg、HBeAg均陽(yáng)性、HBV DNA2×106IU/ml的孕婦,均在孕24~28周開(kāi)始服用替諾福韋治療,再隨機(jī)分成兩組,A組服藥至分娩時(shí)停藥,B組服藥至分娩后4~12周停藥。定量檢測(cè)兩組孕婦抗病毒治療后4周、8周、12周、停藥前與停藥后4周、8周、12周、24周的HBV DNA定量、HBsAg、HBeAg、ALT水平,并定量檢測(cè)新生兒產(chǎn)后4周HBsAg、HBs Ab水平。結(jié)果:本研究共招募了109名符合要求的孕婦,其中18名孕婦因多次出現(xiàn)ALT升高、失訪或者隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)等被排除,最終納入統(tǒng)計(jì)的對(duì)象共91例,A組50例、B組41例。(1)兩組孕婦在年齡、乙肝家族史、分娩史、分娩方式、基線HBsAg、HBeAg、HBV DNA、ALT水平以及孕期出現(xiàn)ALT升高發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(2)兩組孕婦分娩前HBV DNA水平分別與各自基線水平相比顯著下降,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),兩組間相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組孕婦停藥時(shí)HBV DNA水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),A組孕婦停藥時(shí)HBV DNA滴度(4.20 Log10 IU/ml)顯著高于B組(3.53Log10 IU/ml)。停藥后4周兩組產(chǎn)婦HBV DNA水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,并且分別與基線水平相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3)兩組產(chǎn)婦產(chǎn)后ALT升高的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(A組44%,B組56.1%,P0.05),且出現(xiàn)ALT升高的中位時(shí)間點(diǎn)相似,均為停藥后4周(P0.05)。大部分(53.3%)產(chǎn)婦的ALT在沒(méi)有干預(yù)的情況下可恢復(fù)正常。(4)我們將研究人群按停藥后是否出現(xiàn)肝功能異常分為兩組,停藥后ALT正常組46人,ALT升高組45人。而兩組孕婦孕期ALT升高的發(fā)生率具有明顯的差異,分別為0/46(0%),12/45(26.7%),P0.05,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是,孕期ALT升高并不是孕婦分娩停藥后出現(xiàn)ALT升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。(5)共出生91名新生兒,出生后12小時(shí)內(nèi)完成免疫球蛋白及第一針乙肝疫苗的注射。其中A組12名新生兒、B組8名新生兒在產(chǎn)后4周未接種第二針乙肝疫苗前完成了HBsAg與HBs Ab定量檢測(cè),兩組新生兒HBsAg水平均低于0.05IU/ml,視為陰性;A組新生兒HBs Ab滴度平均值、最小值、最大值分別106.69 m IU/ml、59.76 m IU/ml、153.12 m IU/ml,B組新生兒HBs Ab滴度平均值、最小值、最大值分別為96.14 m IU/ml、56.01 m IU/ml、160.14 m IU/ml。其他71名新生兒在接種第二針或第三針疫苗后完成了HBsAg與HBs Ab檢測(cè),HBsAg均為陰性,HBs Ab均為陽(yáng)性。結(jié)論:(1)分娩時(shí)停藥或分娩后4~12周停藥對(duì)HBV孕婦病毒學(xué)、生化學(xué)檢測(cè)的影響沒(méi)有差別。(2)此外,產(chǎn)后ALT升高比較常見(jiàn),以輕度ALT升高為主,多在停藥后早期出現(xiàn),大多能在不干預(yù)的情況下恢復(fù)至正常范圍。(3)孕期出現(xiàn)ALT升高會(huì)影響孕婦分娩停藥后發(fā)生ALT升高,但不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。(4)新生兒4周齡即能產(chǎn)生保護(hù)性抗體,接受母乳喂養(yǎng)是安全的。
【學(xué)位授予單位】：南華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R714.251
【圖文】：

圖 2.1 技術(shù)路線圖2.4 倫理學(xué)考慮2.4.1 研究對(duì)象的獲益① 對(duì)于所有入組的 HBV 孕婦及其分娩的嬰兒，都會(huì)提供密切的隨訪。② 在隨訪期間 HBV 孕婦可享受免費(fèi)化驗(yàn)和相關(guān)檢查（例如肝腎功能、乙肝五項(xiàng)、HBV DNA 定量、肝臟超聲等）。③ 新生兒出生后 1 個(gè)月免費(fèi)檢測(cè)乙肝五項(xiàng)和/或 HBV DNA 定量。④ 研究期內(nèi)孕婦及新生兒如有任何不適，我們無(wú)償提供咨詢服務(wù)。2.4.2 研究對(duì)象的安全監(jiān)測(cè)從孕婦服用 TDF 起，每次隨訪都要詳細(xì)詢問(wèn)孕婦有無(wú)不適感，記錄所有不良事件，包括患者自發(fā)報(bào)告的不良事件。需要判斷不良事件是否與研究藥物或者研究程序相關(guān)，登記不良事件發(fā)生時(shí)間、結(jié)束時(shí)間，判定不良事件嚴(yán)重程度。根

3.1 招募研究對(duì)象在本研究中，我們共招募 109 名孕婦，均在孕 24~28 周開(kāi)始服用替諾福韋治療（口服 300 毫克/片，1 次/日），后隨機(jī)分為 A 組（分娩時(shí)停藥組）及 B 組（分娩后 4~12 周停藥組）（如圖 3.1）。A 組中有 1 名孕婦在孕 25 周時(shí)因胎兒停止生長(zhǎng)行引產(chǎn)手術(shù)，3 人因孕期及分娩前出現(xiàn) ALT 升高而未停藥，1 人尚未分娩，3 人暫未完成停藥后 24 周隨訪；B 組中有 2 名孕婦因更換住址及聯(lián)系方式失訪，2 人因分娩前出現(xiàn)中度肝功能異常而未停藥，4 人尚未分娩，2 人暫未完成停藥后 24 周隨訪；最終 A 組 50 名孕婦、B 組 41 名孕婦的臨床數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì)分析。兩組孕婦共分娩 91 名新生兒，無(wú)早產(chǎn)及并發(fā)癥，所分娩的新生兒在出生后 12 小時(shí)立即行聯(lián)合免疫預(yù)防，定期接受隨訪觀察。

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前3條

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2 Ioannis Elefsiniotis;Elena Vezali;Dimitrios Vrachatis;Sofia Hatzianastasiou;Stefanos Pappas;George Farmakidis;Georgia Vrioni;Athanasios Tsakris;;Post-partum reactivation of chronic hepatitis B virus infection among hepatitis B e-antigen-negative women[J];World Journal of Gastroenterology;2015年04期

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本文編號(hào)：2741531