【摘要】：目的:HDACi對(duì)卵巢癌細(xì)胞具有明顯殺傷作用。但以往臨床實(shí)驗(yàn)觀察到HDACi單藥方案用于卵巢癌時(shí)效果不明顯。其中一個(gè)重要原因是目前尚無方法能夠預(yù)測卵巢癌患者對(duì)HDACi的敏感性,無法篩選能夠獲益于HDACi的卵巢癌患者。本研究旨在探尋DHRS2表達(dá)量與卵巢癌細(xì)胞HDACi藥物敏感性之間的關(guān)系,發(fā)掘DHRS2在卵巢癌中的臨床相關(guān)性,以指導(dǎo)HDACi類藥物在卵巢癌患者中的應(yīng)用。方法:在“Kaplan-Meier plotter”數(shù)據(jù)庫中分析卵巢癌組織中HDAC表達(dá)量與患者預(yù)后的關(guān)系。在“the Connectivity Map”數(shù)據(jù)庫中分析篩選出HDACi藥物SAHA和TSA顯著上調(diào)的基因集,并利用實(shí)時(shí)熒光定量PCR(q RT-PCR)和蛋白免疫印跡(western blot,WB)驗(yàn)證。在“the cancer therapeutics response portal”中用皮爾森檢驗(yàn)驗(yàn)證DHRS2表達(dá)量與細(xì)胞對(duì)HDACi的反應(yīng)的相關(guān)性。利用小分子RNA(si RNA)下調(diào)DHRS2表達(dá)后,通過CCK8、結(jié)晶紫染色、流式細(xì)胞技術(shù)等方法檢測卵巢癌細(xì)胞對(duì)HDACi的反應(yīng)。在BALB/c Nude小鼠種植皮下瘤驗(yàn)證在體內(nèi)DHRS2表達(dá)降低引起的HDACi藥物抵抗。利用卵巢癌公用數(shù)據(jù)庫“CSIOVDB”“UCSC Xena”數(shù)據(jù)庫、組織芯片驗(yàn)證DHRS2的臨床相關(guān)性。結(jié)果:在經(jīng)典的HDACs家族中,除HDAC3和6以外,其他9種HDAC都表現(xiàn)出與卵巢癌的預(yù)后呈顯著相關(guān)性,其高表達(dá)提示卵巢癌患者預(yù)后更差,這意味著HDACi仍然是很有前景的抗卵巢癌藥物。而HDACi藥物往往通過調(diào)控基因表達(dá)來介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有趣的是,在SAHA和Apicidin這兩種HDACi作用下,表達(dá)量升高最明顯的是DHRS2。在卵巢癌細(xì)胞中,這一結(jié)果得到進(jìn)一步證實(shí),DHRS2能夠被不同的HDACi藥物誘導(dǎo)表達(dá),提示DHRS2很有可能在HDACi作用過程中起到了重要的作用。而且,“the cancer therapeutics response portal”數(shù)據(jù)庫的分析得出DHRS2高表達(dá)與卵巢癌細(xì)胞對(duì)HDACi的敏感性成顯著正相關(guān)。與此同時(shí),體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)都證實(shí)降低DHRS2表達(dá)導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞對(duì)HDACi的敏感性降低。與之相符的是,DHRS2在卵巢癌組織中表達(dá)明顯低于正常卵巢上皮,1級(jí)卵巢癌中DHRS2表達(dá)量高于其它級(jí)別卵巢癌,且DHRS2低表達(dá)與卵巢癌患者對(duì)鉑類抵抗相關(guān),也跟患者更短的生存期相關(guān)。結(jié)論:在卵巢癌中,DHRS2表達(dá)降低并與卵巢癌患者預(yù)后差相關(guān),且DHRS2的低表達(dá)與卵巢癌細(xì)胞對(duì)HDACi抵抗相關(guān)。這一結(jié)果提示,DHRS2表達(dá)量高的卵巢癌患者可受益于HDACi藥物治療,本研究首次發(fā)掘DHRS2在HDACi藥物作用中的作用,并以全新的視角研究DHRS2在卵巢癌中的功能,為將來的臨床研究及卵巢癌治療提供了依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R737.31
【圖文】：

科 技 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 2.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期縮短相關(guān)保守的基因家族編輯，18 個(gè) HDACs 被分為 4 類包括 HDAC4-7 以及 9，10。I 類和 II 類 HDA合化合物如異羥肟酸抑制。HDAC11 是目前發(fā)現(xiàn) 類 HDACs 享有共同催化結(jié)構(gòu)域氨基酸序列。II酶。I，II，IV 類共同構(gòu)經(jīng)典的 HDACs 家族（向經(jīng)典 HDACs 家族。

18A-I 不同種類 HDACs 的表達(dá)與卵巢癌患者無進(jìn)展生存期分析，數(shù)據(jù)plot.com/analysis/index.php?p=service。在 HDACi 作用下 DHRS2 表達(dá)水平升高ACi 通過核心組蛋白的乙�；苯诱{(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，并且 標(biāo)記 染色染色質(zhì)重塑復(fù)合物，介導(dǎo)對(duì)基因全局表達(dá)調(diào)控[24]。有很多研究利用細(xì)而獲得 HDACi 作用后基因表達(dá)的改變[25-28]。 the Connectivity Map人腫瘤細(xì)胞經(jīng)過 35 種化合藥物處理后基因表達(dá)改變，其中有 25 種化合應(yīng)用的抗癌藥物。按照基因表達(dá)改變的方向分為上調(diào)和下調(diào)數(shù)據(jù)集。我Connectivity Map 數(shù)據(jù)集，調(diào)取了腫瘤細(xì)胞經(jīng) HDACi 藥物 SAHA 和 TS表達(dá)的基因數(shù)據(jù)集。在這些基因中，DHRS2 表達(dá)上調(diào)最為顯著（Log2）>4，p<0.001，圖 3）[29, 30]。

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本文編號(hào)：2740002