【摘要】：【目的】通過對比骨骼發(fā)育異常的胎兒超聲表現(xiàn)及基因診斷結(jié)果,探討中國人群中骨骼發(fā)育異常胎兒的基因型與表現(xiàn)型,初步建立產(chǎn)前診斷方法�！痉椒ā�1.收集2015年1月-2017年10月來自廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院產(chǎn)前診斷與胎兒醫(yī)學中心就診的超聲提示胎兒骨骼發(fā)育異常可能的妊娠孕婦病例共32例,且均經(jīng)早期血清學唐氏篩查、無創(chuàng)DNA檢測或染色體核型分析排除胎兒染色體異�？赡�;2.詳細記錄孕婦的臨床資料,包括姓名、年齡、電話、孕產(chǎn)史、末次月經(jīng)、夫妻雙方身高、超聲診斷日期及孕周、超聲診斷、基因?qū)W診斷、妊娠方式、既往病史、不良生育史、羊膜腔穿刺術指征;3.收集此32例胎兒超聲檢查資料:包括孕11-13-(+6)周胎兒頸后透明層厚度超聲檢查的結(jié)果、孕20-24周排畸超聲篩查的結(jié)果、各孕周胎兒生長監(jiān)測結(jié)果,主要數(shù)據(jù)包括:頭臀長(crown-rump length,CRL)、頸后透明層厚度(nuchal translucency,NT)、頭圍(head circumference,HC)、雙頂徑(biparietal diameter,BPD)、腹圍(abdominal circumference,AC)、股骨長(FL)、股骨長/腹圍(FL/AC)、心胸比值以及有無胎兒多發(fā)結(jié)構(gòu)畸形、顱骨骨化程度、羊水指數(shù)(amniotic fluid index,AFI)。4.此32例病例均行羊膜腔穿刺術,抽取羊水行遺傳性骨病基因檢測或醫(yī)學外顯子測序作為診斷參考。6.收集孕婦及其丈夫外周血進行Sanger驗證共27例,夫妻雙方同時行醫(yī)學外顯子測序的共5例。【結(jié)果】1.孕婦平均孕次為(1.56±0.61)次,均否認既往不良妊娠史,均否認既往不良妊娠史,此次妊娠均為單胎妊娠。孕婦平均年齡(28.94±3.56)歲,孕婦平均身高為(160.63±2.77)cm。配偶平均的年齡為(30.56±3.22)歲,配偶平均身高為(171.66±2.90)cm。超聲診斷骨骼異常時孕周為12-(+5)-32-(+5)周,平均孕周為(23.88±3.27)周。2.超聲提示胎兒骨骼發(fā)育異常的32例病例中,長骨短小共32例(100%),長骨成角彎曲共20例(62.5%),頭圍增大共2例(6%),宮內(nèi)骨折1例(3.1%),骨骼缺如2例(6%),心/胸比例增大15例(46.8%),股骨長/腹圍比例減少10例(31.2%),顱骨骨化程度降低6例(18%),羊水過多6例(18%)。3.本研究超聲與基因均診斷為致死性骨骼發(fā)育異常病例共6例,其中3例為成骨發(fā)育不全II型,2例為軟骨發(fā)育不全,1例為致死性發(fā)育不良I型,3例與超聲表現(xiàn)型相符,超聲診斷對致死性骨骼發(fā)育異常病例敏感度為100%。4.基因診斷32例病例中,27例(84%)行遺傳性骨病基因檢測,5例(16%)行醫(yī)學外顯子組測序檢測。32例(100%)病例均行父母雙方驗證,其中Sanger驗證有27例,醫(yī)學外顯子測序驗證有5例�；驒z測提示胎兒基因異常病例共29例(90.6%),未提示基因異常共3例(9.3%)且均為行遺傳性骨病基因檢測病例�；驒z測診斷成骨不全6例(18.7%),軟骨生成不全2例(6.25%),軟骨發(fā)育不良7例(21.8%),致死性發(fā)育不良1例(3.1%),Marinesco-Siogren綜合征1例(3.1%),Robinow綜合征1例(3.1%),纖維軟骨增生I型1例(3.1%),Bruck綜合征1例(3.1%),有9例(28.1%)病例診斷為骨骼發(fā)育異常,未能明確分型。5.兩種不同的基因檢測方法對比,骨骼發(fā)育異常基因panel檢測陽性率為88.9%(24/27),醫(yī)學外顯子測序檢測陽性率為100%(5/5)�！窘Y(jié)論】1.胎兒骨骼異常可僅表現(xiàn)為長骨偏短,對產(chǎn)前超聲僅提示長骨偏短的胎兒行基因檢測是必要的。2.產(chǎn)前超聲可鑒別部分致死性骨骼發(fā)育異常,但對具體骨骼異常分型仍存在困難3.產(chǎn)前超聲檢查提示股骨長度低于相應孕周均值8SDs,心/胸比例0.6和(或)股骨長/腹圍0.16,提示致死性骨發(fā)育不良。當?shù)陀谙鄳兄芫?SDs,高度提示骨骼發(fā)育不良的可能性,若合并特征性骨骼發(fā)育異常超聲表現(xiàn),可行基因panel;低于均值2SDs-4SDs時,可行醫(yī)學外顯子檢測以排除其他系統(tǒng)遺傳性疾病;4.醫(yī)學外顯子可提高骨骼發(fā)育異常在產(chǎn)前的檢出率,對其父母雙方外周血行醫(yī)學外顯子檢測不僅能進行驗證,并能發(fā)現(xiàn)新的致病位點,指導下次妊娠。
【圖文】：

（a） （b） (c)圖 2-2 （a）胸廓狹窄 （b）小下頜 （c）股骨彎曲變短有 14 例病例股骨長度在-2SDs~-3.9SDs 之間，最后診斷均為非致死性骨骼發(fā)育異常；有 16 例病例股骨長在-4SDS~-7.9SDs 之間，其中 4 例為致死性骨骼發(fā)育異常；有 2 例病例股骨長度小于-8SDs，，均為致死性骨骼發(fā)育異常。其中有 9例病例股骨長/腹圍比值小于 0.16，包括 3 例致死性骨骼發(fā)育異常。在 15 例超聲提示心/胸比例增大的病例中，有 4 例雖大于同孕周平均水平但小于 0.6，且均為非致死性骨骼發(fā)育異常，有 5 例為 0.6，包括 1 例致死性骨骼發(fā)育異常，有 6 例大于 0.6，包括 2 例致死性骨骼發(fā)育異常。超聲提示頭圍增大的 2 例病例中，1 例為致死性骨骼發(fā)育異常；顱骨骨化程度降低的 6 例病例中，1 例為致死性骨骼發(fā)育異常。胸圍/腹圍比值減小的 3 例病例中，1 例為致死性骨骼發(fā)育異常。

-2 于孕婦測得與其胎兒相同位點突變 綜合征病例中，經(jīng)基因檢測提示 PLOD2 基因兩個雜合突變 c，由此最后診斷為 Bruck 綜合征Ⅱ型，為成骨不全的一種。婦存在 PLOD2 基因 c.2038C>T 雜合突變，丈夫存在 PL 雜合突變。超聲提示骨骼發(fā)育異常孕周為 17 周，除股骨長度之外，無其他特異性超聲改變。Ⅺ型膠原組 例纖維軟骨增生 I 型病例，經(jīng)基因檢測提示 COL11A1 基因77+3A>G，來源于母親；c.1281+1G>A，來源于父親。無家示骨骼異常孕周為12+5周，雙側(cè)橈骨缺如，胎兒頭臀長及NT異常。 短指(趾)畸形組伴或不伴骨骼外異常
【學位授予單位】：廣州醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R714.5

【參考文獻】

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本文編號：2703951