【摘要】：研究背景:人類(lèi)輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)是幫助不孕不育患者成功受孕的有效治療手段,主要包括人工授精(artificialinsemination,AI)和體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)及其衍生技術(shù)。后者還進(jìn)一步分為體外受精(in vitro fertilization,IVF)、卵細(xì)胞漿內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)以及胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(preimplantation genetic diagnosis,PGD)。IVF-ET的基本過(guò)程是將精子和卵細(xì)胞從體內(nèi)取出,經(jīng)過(guò)體外受精以及隨后的胚胎培養(yǎng),最終將胚胎移植入宮腔內(nèi)。既往臨床多選擇卵裂球期胚胎移植,但隨著囊胚培養(yǎng)技術(shù)的進(jìn)步,囊胚培養(yǎng)成功率逐步提高,選擇性單囊胚移植應(yīng)用率近年來(lái)大幅提升。其優(yōu)勢(shì)在于一方面對(duì)發(fā)育潛能較差的胚胎進(jìn)行了自然選擇,著床率較高,另一方面減少了胚胎移植數(shù)目,縮短了胚胎在宮內(nèi)停滯的時(shí)間,一定程度上減少了多胎妊娠、異位妊娠等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。但囊胚培養(yǎng)延長(zhǎng)了胚胎的體外培養(yǎng)時(shí)間,即增加了胚胎的體外暴露。體外培養(yǎng)過(guò)程雖強(qiáng)調(diào)模擬體內(nèi)環(huán)境,但由于體內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜性,目前仍可能有許多因素是體外無(wú)法模擬的。從生殖細(xì)胞發(fā)生至胚胎著床的整個(gè)階段屬于圍受孕期(periconceptionalperiod),是生命早期發(fā)育極其重要的階段。該時(shí)期胚胎細(xì)胞數(shù)量相對(duì)較少,立體結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單,可充分暴露于所處環(huán)境中。且胚胎細(xì)胞具備多能性或全能性,發(fā)育潛能高,任何微小的變異都可能在后續(xù)的發(fā)育過(guò)程中級(jí)聯(lián)放大,這些改變既可能使得胚胎在適應(yīng)環(huán)境的過(guò)程中受益,也可能產(chǎn)生不利的遠(yuǎn)期影響。健康和疾病的發(fā)育起源學(xué)說(shuō)(developmental origins ofhealth and disease,DOHaD)提出成年期疾病與生命早期發(fā)育相關(guān),生命起源時(shí)期的改變可體現(xiàn)在一生中的任何階段,并最終改變個(gè)體發(fā)育進(jìn)程和結(jié)局。目前,關(guān)于卵裂球期和囊胚期胚胎移植對(duì)子代影響的相關(guān)研究多集中在近期結(jié)局,且納入的研究對(duì)象可能受新鮮和冷凍周期的混雜影響,對(duì)于子代的遠(yuǎn)期發(fā)育和內(nèi)分泌改變并無(wú)相關(guān)研究。研究目的:本研究旨在比較新鮮周期體外受精后移植卵裂球期及囊胚期胚胎對(duì)子代遠(yuǎn)期生長(zhǎng)發(fā)育以及內(nèi)分泌情況的影響。材料與方法:基于山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院前瞻性輔助生殖子代出生隊(duì)列,選擇2014年8月至2018年4月期間行體外受精胚胎移植后成功受孕并活產(chǎn)單胎患者的子代生成子隊(duì)列。納入標(biāo)準(zhǔn)包括:①新鮮周期胚胎移植;②單胎活產(chǎn);③月齡不超過(guò)36個(gè)月;④母親分娩年齡不超過(guò)43歲。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:①凍融卵子體外受精;②供卵體外受精;③子代存在出生缺陷、染色體疾病等先天異常。收集受試子代的親代信息作為基線信息,包括:親代雙方出生日期、受精類(lèi)型、身高、體重;母親雙側(cè)卵巢竇卵泡計(jì)數(shù)(antral follicle count,AFC)、基礎(chǔ)生殖內(nèi)分泌指標(biāo)(FSH、LH、E2、P、PRL、T)、抗苗勒管激素(AMH)、甲狀腺功能指標(biāo)(FT3、FT4、TSH)。對(duì)進(jìn)入子隊(duì)列的受試子代進(jìn)行縱向隨訪,共計(jì)隨訪1850次,其中囊胚移植組(D5-ET組)共隨訪389次,卵裂球期移植組(D3-ET組)1461次。每次隨訪測(cè)量及計(jì)算其身長(zhǎng)、體重、頭圍、體重-身長(zhǎng)比(weight/length ratio,WLR)、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、三次方體重指數(shù)(tri-ponderal mass index,TMI)。比較兩組上述指標(biāo)的差異,并利用以下方法對(duì)混雜因素進(jìn)行較正,包括根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算子代身長(zhǎng)(兩歲以上子代使用身高計(jì)算,身高=測(cè)得身長(zhǎng)-0.7cm)、體重、BMI、頭圍對(duì)應(yīng)的z分?jǐn)?shù),以去除月齡、性別的混雜影響;使用廣義估計(jì)方程(generalized estimating equation,GEE)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以去除重復(fù)隨訪的影響;針對(duì)受精方式和子代出生胎齡進(jìn)行亞組分析,以去除受精方式和出生胎齡差異的混雜影響。同時(shí)我們也根據(jù)月齡分層,通過(guò)WLR、BMI、TMI三種指標(biāo)細(xì)化評(píng)估子代生長(zhǎng)代謝狀態(tài)。此外,我們采集子隊(duì)列中24-36月齡的受試子代外周血樣本進(jìn)行甲狀腺功能指標(biāo)(FT3、FT4、TSH)和生殖內(nèi)分泌指標(biāo)(FSH、LH、E2、PRL、T)檢測(cè)。由于上述月齡組樣本量較少,又進(jìn)一步招募該亞組獨(dú)立樣本,擴(kuò)大樣本量至60例進(jìn)行驗(yàn)證。我們采用酶聯(lián)免疫法定量檢測(cè)母親的血清AMH,電化學(xué)發(fā)光法定量分析母親和子代外周血樣本的甲狀腺功能及生殖內(nèi)分泌指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理選用IBM SPSS 25.0軟件。檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α =0.05。研究結(jié)果:D5-ET組與D3-ET組0-36月齡子代身長(zhǎng)(或身高)、體重、頭圍、BMI均無(wú)顯著差異。根據(jù)受精方式分為IVF和ICSI亞組,在各亞組內(nèi)上述指標(biāo)仍無(wú)顯著差異。根據(jù)出生胎齡分為早產(chǎn)和足月產(chǎn)亞組,足月產(chǎn)亞組各指標(biāo)兩組間無(wú)顯著差異,但早產(chǎn)子代中D5-ET組較D3-ET組體重z分?jǐn)?shù)(1.28±1.04 vs.0.45±1.11,P0.05)及BMI z分?jǐn)?shù)(1.42±1.22 vs.0.60±1.29,P0.01)有顯著升高,考慮可能與早產(chǎn)子代樣本量較小有關(guān)。D5-ET組TMI值僅在7-12月齡段(26.57 vs 26.08 kg/m3,P0.05)和 13-18月齡段(23.48 vs 22.77 kg/m3,P0.05)較D3-ET組有短暫性增高,但各月齡段兩組間WLR和BMI均無(wú)顯著差異。對(duì)24-36月齡子代內(nèi)分泌指標(biāo)進(jìn)行比較,兩組間FSH、LH、E2、PRL、T、TSH、FT3、FT4無(wú)明顯差異,擴(kuò)大樣本驗(yàn)證后仍無(wú)差異。研究結(jié)論:囊胚移植或卵裂球期移植并不影響0-36月齡子代生長(zhǎng)發(fā)育以及內(nèi)分泌狀態(tài),但仍需更大樣本量和更遠(yuǎn)期隨訪的研究支持。
【圖文】：

將身長(zhǎng)（或身高）、體重、頭圍、ＢＭＩ的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化。計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化ｚ分?jǐn)?shù)＝（個(gè)體測(cè)量值－該個(gè)體所屬性別月齡段均值）／該另外，因本研究對(duì)子代進(jìn)行了多次隨訪，獲得的數(shù)據(jù)為重復(fù)用廣義估計(jì)方程（ＧＥＥ）比較Ｄ５－ＥＴ組與Ｄ３－ＥＴ組子代身高（或圍以及ＢＭＩ邋ｚ分?jǐn)?shù)，，發(fā)現(xiàn)兩組無(wú)顯著差異（Ｐ＞０．０５）。逡逑表３囊胚移植組（Ｄ５－ＥＴ）和卵裂球期移植組（Ｄ３－ＥＴ）子代身高（或身長(zhǎng)）ｚＢＭＩ邋ｚ分?jǐn)?shù)以及頭圍ｚ分?jǐn)?shù)的比較（ｘ士ｓ邋）逡逑￣邐襄胚移植組邐卵裂球期移植樣本量邐３８９邐１４６１逡逑身高（或身長(zhǎng)）ｚ邋分?jǐn)?shù)邐０．２８±１．０５邐０．３６±１．１９體重邋ｚ邋分?jǐn)?shù)邐０．８７±１．１０邐０．８３土邋１．２５ＢＭＩ邋ｚ邋分?jǐn)?shù)邐０．９５±１．１８邐０．８２±１＿４１頭圍邋ｚ邋分?jǐn)?shù)邐０．０１邋±０．９３邐０．０３±１．２４備注：Ｐ值為使用廣義估計(jì)方程（ＧＥＥ）計(jì)算獲得逡逑１＇５＂

圖２邋ＩＶＦ亞組中囊胚移植組（Ｄ５－ＥＴ）和卵裂球期移植組（Ｄ３－ＥＴ）子代身高（或身長(zhǎng)）Ｚ體重ｚ分?jǐn)?shù)，ＢＭＩ邋ｚ分?jǐn)?shù)以及頭圍ｚ分?jǐn)?shù)的比較逡逑ＩＣＳＩ邋ｓｕｂｇｒｏｕｐ邋ａｎａｌｙｓｉｓ逡逑１＇５＇邐ｐ＝０．８３邐ｍ邋Ｄ５－ＥＴ逡逑１邋0．邐Ｐ＝0－５７邐ｊ邐ｍ邐Ｄ３－ＥＴ逡逑Ｉ邋°邋－邋ｊ邋Ｉ邋ｒ：逡逑－０．５邋ｉ邐ｉ邐ｉ邐ｉ逡逑？／邐／逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R714.8

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本文編號(hào)：2702070