發(fā)布時間：2020-05-27 18:56

【摘要】：目的:宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)是子宮頸癌的癌前病變,發(fā)展為宮頸癌一般需要8-12年,尋找影響CIN進展的關(guān)鍵因子對阻斷宮頸癌的發(fā)生至關(guān)重要。人乳頭瘤病毒(HPV)持續(xù)感染是子宮頸癌及CIN發(fā)生發(fā)展的最主要原因,盡管女性HPV感染率很高,但只有不超過1%的HPV感染婦女進展為宮頸癌,即使是高危型HPV持續(xù)感染,也僅有約12%的婦女繼續(xù)發(fā)展為CIN和宮頸癌,因此勢必存在其他因素影響宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。近年來環(huán)境污染與子宮頸癌的關(guān)系逐漸引起各國學(xué)者的關(guān)注,DNA甲基化與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),研究發(fā)現(xiàn)多環(huán)芳烴(PAHs)暴露可能引起DNA甲基化異常,但關(guān)于PAHs與抑癌基因DNA甲基化在宮頸病變中的相互關(guān)系尚未見相關(guān)報道。本次研究旨在探討PAHs在CIN中的作用以及PAHs與RAR-β及MGMT基因CpG島甲基化在CIN中的相互關(guān)系,為進行CIN病因?qū)W的研究提供理論依據(jù),為CIN防治措施的制定開拓新思路。方法:本次研究對象來源于課題組2014年6月至9月建立的山西省陽曲縣和介休市自然人群研究隊列,從液基薄層細胞檢測技術(shù)(TCT)篩查出的宮頸細胞學(xué)異常婦女(TBS系統(tǒng)診斷≥ASC-US)中,選取經(jīng)陰道鏡檢查,最終經(jīng)病理學(xué)確診的低度宮頸上皮內(nèi)瘤變(CINⅠ)患者107例、高度宮頸上皮內(nèi)瘤變(CINⅡ/Ⅲ)患者98例以及正常宮頸(NC)婦女138例。采用結(jié)構(gòu)式問卷收集所有研究對象的人口學(xué)特征、生活習(xí)慣、生殖情況和既往病史等信息。采用導(dǎo)流雜交法檢測HPV感染狀態(tài)及分型,高效液相色譜法(HPLC)檢測尿中1-OHP水平,特異性甲基化PCR法(MSP)檢測RAR-β及MGMT基因CpG島甲基化狀態(tài)。應(yīng)用SPSS20.0軟件進行相關(guān)資料的Kruskal-Wallis H檢驗、χ~2檢驗和Logistic回歸。應(yīng)用相加模型進行交互作用分析,并計算RERI、API、S評價交互作用。應(yīng)用Amos21.0進行路徑分析,采用擬合優(yōu)度指數(shù)(GFI)、調(diào)整自由度的GFI(AGFI)、比較擬合指數(shù)(CFI)、正規(guī)擬合指數(shù)(NFI)、增值適配指數(shù)(IFI)、均方根殘差(RMR)評價擬合效果。結(jié)果:1.HPV感染與宮頸上皮內(nèi)瘤變的關(guān)系:HPVs在NC組、CINⅠ組和CINⅡ/Ⅲ組的感染率分別是31.9%、44.9%和63.3%,高危型HPV在NC組、CINⅠ組和CINⅡ/Ⅲ組的感染率分別是29.7%、43.0%和62.2%,HPV16在NC組、CINⅠ組和CINⅡ/Ⅲ組的感染率分別是6.5%、14.0%和40.8%。HPVs、高危型HPV和HPV16感染率在CINⅠ組和CINⅡ/Ⅲ組均分別高于NC組,在CINⅡ/Ⅲ組均分別高于CINⅠ組,并且隨著宮頸上皮內(nèi)瘤變程度的加重,HPVs、高危型HPV和HPV16感染率逐漸升高(χ~2_(趨勢)=22.528,P0.001;χ~2_(趨勢)=24.392,P0.001;χ~2_(趨勢)=42.014,P0.001)。2.尿中1-羥基芘水平與宮頸上皮內(nèi)瘤變的關(guān)系:各組尿中1-羥基芘濃度的總體分布不全相同(H=64.812,P0.001),多重比較顯示,CINⅡ/Ⅲ組1-羥基芘濃度高于CINⅠ組和NC組,CINⅠ組1-羥基芘濃度高于NC組,隨著宮頸上皮內(nèi)瘤變程度的加重,1-羥基芘濃度逐漸升高。進一步以NC組的1-羥基芘濃度的中位數(shù)為界值劃分為低暴露組(≤0.07μmol/molCr)和高暴露組(0.07μmol/molCr)進行分析的結(jié)果顯示,在調(diào)整宮頸病變相關(guān)因素后,1-OHP高暴露可增加罹患CINⅠ(OR=1.72,95%CI:1.02-2.90)和CINⅡ/Ⅲ(OR=3.92,95%CI:2.14-7.19)的風(fēng)險,隨著宮頸上皮內(nèi)瘤變程度的加重,1-OHP高暴露率逐漸升高(χ~2_(趨勢)=23.955,P0.001)。1-羥基芘與HPVs、HR-HPV感染在CINⅠ和CINⅡ/Ⅲ組存在正相加交互作用,1-羥基芘與HPV16感染在CINⅡ/Ⅲ組存在正相加交互作用,但在CINⅠ組未顯示存在交互作用。3.抑癌基因RAR-β、MGMT CpG島甲基化與宮頸上皮內(nèi)瘤變的關(guān)系:對各組的抑癌基因RAR-β、MGMT啟動子區(qū)CpG島甲基化狀況進行分析,結(jié)果顯示,CINⅡ/Ⅲ組RAR-β和MGMT基因CpG島甲基化率(19.4%;19.4%)均高于NC組(6.5%;5.1%),差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ~2=9.072,P=0.003;χ~2=11.979,P=0.001),但在NC組與CINⅠ組未發(fā)現(xiàn)RAR-β和MGMT基因甲基化率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ~2=0.316,P=0.574;χ~2=0.606,P=0.436);隨著宮頸上皮內(nèi)瘤變程度的加重,RAR-β和MGMT基因CpG島甲基化率均呈現(xiàn)逐漸升高趨勢(χ~2_(趨勢)=9.178,P=0.002;χ~2_(趨勢)=12.302,P0.001)。4.1-OHP水平與抑癌基因RAR-β、MGMT CpG島甲基化在宮頸上皮內(nèi)瘤變中的關(guān)系:采用相加模型進行1-羥基芘與RAR-β、MGMT基因CpG島甲基化在宮頸上皮內(nèi)瘤變中的交互作用分析,結(jié)果顯示1-羥基芘與RAR-β、MGMT基因CpG島甲基化在CINⅡ/Ⅲ組存在正相加交互作用,但在CINⅠ組未顯示存在交互作用。通過路徑分析可知1-羥基芘不僅對宮頸病變有直接效應(yīng),同時還可能通過RAR-β、MGMT基因CpG島甲基化對宮頸病變產(chǎn)生間接效應(yīng),其中直接效應(yīng)更為顯著。結(jié)論:1.HPVs感染、HR-HPV感染和HPV16感染均可使婦女患CIN的風(fēng)險增加,因此,實施HPV篩查,特別是高危型HPV,有助于降低宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險。2.1-OHP高暴露可增加罹患宮頸上皮內(nèi)瘤變的風(fēng)險,因此,采取有效措施控制環(huán)境污染,日常生活中盡量減少PAHs暴露,對于控制CIN進展具有重要意義。3.RAR-β、MGMT基因CpG島高甲基化可能增加高度宮頸上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生風(fēng)險,可作為高度CIN階段的輔助分子生物學(xué)標志物,用于宮頸癌早期檢測。4.1-OHP高暴露與RAR-β、MGMT基因CpG島高甲基化之間的交互作用可能增加高度宮頸上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生風(fēng)險,1-OHP可能通過影響RAR-β、MGMT基因CpG島甲基化從而影響宮頸病變的進展,可為CIN病因及發(fā)病機制的研究提供理論依據(jù),有助于控制CIN進展,延緩甚至阻斷宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。
【圖文】：

圖 2 高效液相色譜圖）尿肌酐結(jié)果校正按肌酐測定試劑盒（苦味酸法）說明書進行操作。根據(jù)公式[肌酐校正后濃ol/mol Cr ) =實際濃度(pmol/L)/尿肌酐(μmol/L)]計算 1-羥基芘校正濃度。

注： M±Q：中位數(shù)±四分位數(shù)間距；組間比較時相同字母表示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不同字母表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義；aOR*為對被動吸煙、洗澡頻率、絕經(jīng)調(diào)整后的OR值圖6 不同宮頸病變組尿中1-OHP水平Figure 6 1-OHP levels in the urine of different cervical lesions4.2 PAHs 暴露水平與 HPV 感染在宮頸上皮內(nèi)瘤變中的交互效應(yīng)采用相加模型進行 1-羥基芘與 HPV 感染在宮頸上皮內(nèi)瘤變中的交互作用分析，，結(jié)果顯示 1-羥基芘與 HPVs、HR-HPV 感染在 CINⅠ和 CINⅡ/Ⅲ組存在正相加交互作用，1-羥基芘與 HPV16 感染在 CINⅡ/Ⅲ組存在正相加交互作用，但在 CINⅠ組未顯示存在交互作用，見表 9。表9 1-羥基芘與HPV感染在宮頸上皮內(nèi)瘤變中的交互作用Table9 Interaction between 1-OHP and HPV infection in cervical intraepithelial neoplasia組別1-OHP(μmol/molCr)HPVs OR(95%CI) aOR* (95%CI) RERI API SCINⅠ組≤0.07 － 1.00 1.00＞0.07 － 1.63(1.11-2.39) 1.57(1.07-2.31)0.96(0.06-1.86)0.47(0.09-0.84)10.28(0.01-25770.57)≤0.07 ＋ 0.47(0.17-1.29) 0.44(0.16-1.21)＞0.07 ＋ 2.07(1.42-3.01) 2.00(1.36-2.94)
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R737.33

【參考文獻】

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2 胡玉霞;常福厚;白圖雅;呂曉麗;余婉佳;;多環(huán)芳烴類化合物及芳香烴受體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用[J];中國生化藥物雜志;2015年06期

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1 南晶;HPV、葉酸和相關(guān)抑癌基因CpG島甲基化在宮頸上皮內(nèi)瘤變中的作用及交互效應(yīng)[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

本文編號：2683990