【摘要】：卵巢癌是致死率最高的婦科惡性腫瘤。由于缺乏有效的篩查手段且早期癥狀不明顯,絕大多數(shù)患者就診時已屆晚期。大約70%患者在經(jīng)過標(biāo)準治療后會復(fù)發(fā),5年總體生存率僅為47%左右。漿液性卵巢癌是最常見、惡性程度高的亞型,占卵巢癌的70%左右。漿液性卵巢癌包括高級別和低級別兩種類型。高級別漿液性卵巢癌是漿液性卵巢癌中最常見的類型,其致死人數(shù)約占所有漿液性卵巢癌死亡人數(shù)的70-80%。漿液性卵巢癌發(fā)現(xiàn)晚及治療難仍然是全球面臨的難題,究其原因主要在于漿液性卵巢癌的發(fā)生及病理機制仍未闡明。2011年美國癌癥與腫瘤基因組計劃(The Cancer Genome Atlas,TCGA)在Nature發(fā)表了卵巢癌全基因組分析成果,研究者發(fā)現(xiàn)FOXM1信號通路在87%的高級別漿液性卵巢癌中異�；罨�,僅次于TP53突變(96%)。FOXM1及其增殖相關(guān)的靶基因AURKB、CCNB1、BIRC5、CDC25和PLK1均在高級別漿液性卵巢癌中異常高表達,提示FOXM1可能在漿液性卵巢癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。FOXM1是一個典型的與增殖相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子,其作為細胞有絲分裂必需成分通過調(diào)控G1-S及G2-M期轉(zhuǎn)換促進細胞增殖。FOXM1在多種人類惡性腫瘤中過度表達,FOXM1可以促進惡性轉(zhuǎn)化,參與腫瘤的發(fā)生,發(fā)展,包括促進血管生成、遷移、浸潤、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、干細胞的自我更新、化療耐藥等多個過程。作為腫瘤研究中的明星分子,FOXM1在漿液性卵巢癌中異常高表達的原因及相關(guān)調(diào)控機制尚不清楚。在漿液性卵巢癌中FOXM1與哪些分子相互作用,通過哪些關(guān)鍵的下游靶基因參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等問題均未得到完全闡明。因此闡釋FOXM1異常高表達的調(diào)控機制及其下游關(guān)鍵靶基因在漿液性卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中的功能和相關(guān)分子機制對該疾病的診斷、治療及預(yù)后判斷將起到至關(guān)重要的作用。本課題擬系統(tǒng)研究FOXM1通路對漿液性卵巢癌惡性行為的影響及其機制,具體研究內(nèi)容包括以下三部分:第一部分FOXM1在漿液性卵巢癌中的表達、臨床意義及生物學(xué)功能研究研究目的FOXM1在乳腺癌、肝癌、肺癌和胰腺癌等多種人類惡性腫瘤中高表達。FOXM1廣泛參與惡性腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移、惡性轉(zhuǎn)化、血管生成、DNA損傷以及腫瘤干細胞的自我更新等多個生物學(xué)過程。本課題組漿液性卵巢癌和正常輸卵管傘表達譜芯片結(jié)果發(fā)現(xiàn)FOXM1在漿液性卵巢癌中的表達較正常輸卵管傘中增加5.2倍。本部分旨在研究確定FOXM1在漿液性卵巢癌中的表達情況,通過體外細胞實驗確定FOXM1在漿液性卵巢癌中發(fā)揮的生物學(xué)功能并利用構(gòu)建的漿液性卵巢癌組織芯片免疫組化染色評價FOXM1的臨床預(yù)后價值。研究內(nèi)容及方法使用Oncomine及TCGA數(shù)據(jù)分析FOXM1在正常卵巢、腹膜與漿液性卵巢癌組織中的表達差異。使用qRT-PCR、western blot檢測FOXM1 mRNA和蛋白在正常輸卵管傘和漿液性卵巢癌組織或者正常輸卵管傘上皮細胞及卵巢癌細胞系中的差異表達。使用 TCGA、Oncomine 及 Cancer Cell Line Encyclopedia(CCLE)數(shù)據(jù)分析漿液性卵巢癌中FOXM1拷貝數(shù)對FOXM1表達的影響,同時評價FOXM1拷貝數(shù)變化對臨床預(yù)后的影響。使用TCGA數(shù)據(jù)及Kaplan-Meier Plotter網(wǎng)站分析FOXM1與漿液性卵巢癌臨床預(yù)后的關(guān)系。使用本課題組構(gòu)建的漿液性卵巢癌組織芯片的免疫組化染色確定FOXM1在漿液性卵巢癌組織中的表達狀況,并通過與臨床預(yù)后進行相關(guān)性分析確認FOXM1在漿液性卵巢癌臨床應(yīng)用的前景。根據(jù)FOXM1在卵巢癌細胞系中的表達差異,構(gòu)建FOXM1過表達及干擾的慢病毒載體并建立相應(yīng)的細胞系。通過CCK8增殖實驗、平板克隆形成實驗及transwell功能實驗研究FOXM1對卵巢癌細胞及輸卵管傘上皮細胞增殖、轉(zhuǎn)移的影響。利用western blot檢測FOXM1對卵巢癌細胞周期相關(guān)蛋白及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)相關(guān)分子的影響。研究結(jié)果Oncomine和TCGA數(shù)據(jù)分析顯示FOXM1在漿液性卵巢癌中的表達明顯高于正常卵巢或者腹膜組織。qRT-PCR結(jié)果表明FOXM1在漿液性卵巢癌組織或者卵巢癌細胞中mRNA表達高于正常輸卵管傘組織或細胞。Western blot結(jié)果發(fā)現(xiàn)FOXM1在漿液性卵巢癌組織或者卵巢癌細胞中蛋白表達高于正常輸卵管傘組織或細胞。FOXM1三種剪接異構(gòu)體中FOXM1C在漿液性卵巢癌中的表達最高,FOXM1B次之,FOXM1A的表達最低。卵巢癌TCGA數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),FOXM1在11%的漿液性卵巢癌樣本中存在異常拷貝數(shù)擴增,FOXM1拷貝數(shù)擴增樣本較未擴增樣本中FOXM1 mRNA和蛋白表達均增加。Oncomine數(shù)據(jù)顯示FOXM1在漿液性卵巢癌中的拷貝數(shù)明顯高于正常卵巢組織或血液。CCLE數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)在45種卵巢癌細胞中FOXM1拷貝數(shù)的變化與其mRNA和蛋白表達存在相關(guān)性。卵巢癌TCGA數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)FOXM1拷貝數(shù)擴增患者的總生存期及無進展生存期低于未存在拷貝數(shù)擴增的患者。Kaplan-Meier Plotter網(wǎng)站分析FOXM1與臨床預(yù)后關(guān)系的顯示FOXM1高表達的卵巢癌患者預(yù)后不良。FOXM1在本課題組構(gòu)建的漿液性卵巢癌組織的免疫組化染色發(fā)現(xiàn):FOXM1陽性染色分布在細胞核和細胞漿;FOXM1在卵巢癌中的染色強度高于正常輸卵管傘組織;FOXM1高表達的比例達到82.09%(110/134),FOXM1低表達的比例為17.91%(24/134),FOXM1高表達患者總生存期明顯低于FOXM1低表達患者(p0.01)。根據(jù)FOXM1在卵巢癌細胞系中的差異表達構(gòu)建FOXM1過表達及干擾的細胞系。細胞功能實驗結(jié)果表明:過表達FOXM1后卵巢癌細胞的克隆形成、增殖及侵襲遷移的能力增強;干擾FOXM1后卵巢癌細胞的克隆形成、生長及侵襲遷移的能力明顯減弱。人輸卵管上皮細胞FTE187過表達FOXM1B后細胞生長及遷移的能力明顯增強。以上結(jié)果表明FOXM1可以明顯促進卵巢癌細胞及輸卵管上皮細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。Western blot實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)在HO8910細胞干擾FOXM1后E-cadherin表達上調(diào);N-cadherin、Vimentin、Snail和Slug表達下降。此外,FOXM1干擾后CCNB1表達下降。研究結(jié)論FOXM1在漿液性卵巢癌中高表達,與其不良臨床預(yù)后相關(guān)。FOXM1促進漿液性卵巢癌惡性生物學(xué)行為,有望成為卵巢癌治療的重要靶點。第二部分漿液性卵巢癌中FOXM1下游靶基因的篩選鑒定與功能研究研究目的FOXM1在人類惡性腫瘤中表達普遍增加,FOXM1異常高表達與惡性腫瘤的發(fā)生和進展密切相關(guān)。盡管目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些FOXM1的靶基因,但是FOXM1驅(qū)動的絕大多數(shù)下游靶基因仍然不清楚。由于惡性腫瘤具有極大的異質(zhì)性,單個信號通路或下游靶基因不足以解釋FOXM1促進惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制。在漿液性卵巢癌中FOXM1通過哪些關(guān)鍵的下游靶基因參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等問題均未得到完全闡明。因此闡釋FOXM1下游關(guān)鍵靶基因在漿液性卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中的功能和相關(guān)分子機制對該疾病的早期診斷和治療將起到至關(guān)重要的作用。本部分旨在通過ChIP-seq篩選鑒定FOXM1在漿液性卵巢癌中執(zhí)行促癌功能的關(guān)鍵下游靶基因并研究其表達、臨床意義及生物學(xué)功能。研究內(nèi)容及方法通過分析文獻中乳腺癌細胞MCF7使用FOXM1抑制劑硫鏈絲菌素及DMSO對照后的ChIP-seq結(jié)果得到FOXM1可以結(jié)合的下游靶基因,隨后與本課題組漿液性卵巢癌表達譜芯片取交集后,初步篩選到FOXM1在漿液性卵巢癌中可能調(diào)控的關(guān)鍵靶基因。使用卵巢癌TCGA數(shù)據(jù)進一步驗證靶基因表達。通過構(gòu)建FOXM1干擾的卵巢癌細胞系,使用qRT-PCR和western blot鑒定FOXM1干擾后mRNA和蛋白水平明顯變化的下游靶基因。使用TCGA和CCLE數(shù)據(jù)分析漿液性卵巢癌組織和卵巢癌細胞系中FOXM1和下游靶基因表達的相關(guān)性。使用qRT-PCR檢測漿液性卵巢癌組織中FOXM1和下游靶基因表達的相關(guān)性。利用gene-regulation網(wǎng)站分析靶基因啟動子上FOXM1潛在結(jié)合位點,使用雙熒光素酶報告基因?qū)嶒炑芯縁OXM1能否直接激活靶基因表達。使用ChIP-PCR進一步驗證FOXM1是否可以結(jié)合到靶基因啟動子上。利用qRT-PCR和western blot研究靶基因在漿液性卵巢癌臨床樣本及卵巢癌細胞系中的表達。使用Kaplan-Meier Plotter網(wǎng)站分析靶基因與臨床預(yù)后的關(guān)系。使用本課題組構(gòu)建的漿液性卵巢癌組織芯片進行免疫組化染色驗證,結(jié)合臨床預(yù)后及臨床參數(shù)進行相關(guān)性分析確認靶基因在漿液性卵巢癌臨床應(yīng)用上的前景。通過構(gòu)建靶基因干擾或者過表達細胞系,通過CCK8增殖實驗、平板克隆形成實驗及transwell實驗研究靶基因?qū)β殉舶┘毎鲋臣稗D(zhuǎn)移的影響。研究結(jié)果通過分析使用ChIP-seq數(shù)據(jù)及結(jié)合漿液性卵巢癌與正常輸卵管傘組織的表達譜芯片篩選到多個基因作為FOXM1在漿液性卵巢癌中可能調(diào)控的候選下游靶基因:TOP2A、TROAP、CCNA2、KIF20A、ASPM、HMGB2、CCNB1、TTF2以及CCNF。卵巢癌TCGA數(shù)據(jù)進一步驗證發(fā)現(xiàn)以上基因在漿液性卵巢癌中的表達上調(diào)。qRT-PCR及western blot實驗進一步驗證后顯示卵巢癌細胞HO8910、SKOV3 和 OVCAR3 干擾 FOXM1 后 CCNF 和 KIF20A 均明顯下降。卵巢癌TCGA數(shù)據(jù)分析顯示FOXM1和CCNF表達呈中度相關(guān)(r=0.68,p0.01)。CCLE數(shù)據(jù)同樣顯示在多種卵巢癌細胞中FOXM1和CCNF的表達正相關(guān)(r=0.4096,p0.01)。qRT-PCR結(jié)果發(fā)現(xiàn)FOXM1和CCNF在漿液性卵巢癌組織中的mRNA表達呈中度相關(guān)(r=0.5235,p0.01)。使用gene-regulation預(yù)測FOXM1可能結(jié)合到CCNF啟動子上的兩個潛在結(jié)合位點。雙熒光素酶報告基因?qū)嶒烇@示FOXM1主要通過結(jié)合到CCNF啟動子的轉(zhuǎn)錄結(jié)合位點2(TFBS2)激活CCNF轉(zhuǎn)錄,轉(zhuǎn)錄結(jié)合位點1(TFBS1)發(fā)揮作用比較微弱。ChIP-PCR驗證了 FOXM1可以直接結(jié)合CCNF啟動子的TFBS2。qRT-PCR和western blot結(jié)果表明CCNF在漿液性卵巢癌中的mRNA及蛋白表達明顯高于正常輸卵管傘組織。Kaplan-Meier Plotter網(wǎng)站分析CCNF與臨床預(yù)后的關(guān)系顯示CCNF高表達與卵巢癌患者的預(yù)后不良相關(guān)。CCNF在漿液性卵巢癌組織芯片中的免疫組化染色發(fā)現(xiàn):CCNF陽性染色主要集中在細胞核,CCNF高表達的比例為44.95%(49/109),CCNF高表達患者的總生存期明顯低于低表達患者(p0.05)。根據(jù)CCNF在卵巢癌細胞中的差異表達構(gòu)建CCNF過表達及干擾細胞系。細胞功能實驗結(jié)果表明:CCNF過表達后促進卵巢癌細胞的克隆形成、增殖及侵襲遷移;CCNF干擾后抑制卵巢癌細胞的克隆形成、生長及轉(zhuǎn)移。在FOXM1過表達的A2780中干擾CCNF后FOXM1促進侵襲的能力明顯減弱。卵巢癌TCGA數(shù)據(jù)分析顯示:KIF20A在漿液性卵巢癌中的表達明顯高于正常卵巢組織;FOXM1和KIF20A表達存在中度相關(guān)(r=0.66,p0.01)。CCLE數(shù)據(jù)顯示多種卵巢癌細胞中FOXM1和KIF20A表達存在相關(guān)性(r=0.3855,p0.01)。qRT-PCR的結(jié)果表明KIF20A在新鮮漿液性卵巢癌組織中的表達明顯高于正常輸卵管傘組織。The human protein atlas網(wǎng)站分析KIF20A免疫組化染色同樣證實KIF20A在卵巢癌中染色較強,其陽性染色主要集中在細胞核。Kaplan-Meier Plotter網(wǎng)站分析KIF20A與臨床預(yù)后的關(guān)系顯示KIF20A高表達患者的總生存期及無進展生存期明顯低于KIF20A低表達患者。根據(jù)KIF20A在卵巢癌細胞系中的差異表達構(gòu)建KIF20A干擾的細胞系。CCK8增殖實驗及transwell實驗結(jié)果顯示SKOV3及OVCAR3細胞中干擾KIF20A后卵巢癌細胞的增殖及侵襲能力下降。研究結(jié)論FOXM1在漿液性卵巢癌中通過調(diào)控CCNF和KIF20A發(fā)揮促癌功能。CCNF和KIF20A在漿液性卵巢癌中高表達,與其不良預(yù)后相關(guān)。第三部分FOXM1在漿液性卵巢癌中的上游分子調(diào)控機制研究研究目的可變剪接是基因調(diào)控和蛋白多樣性的主要調(diào)控機制。近些年的研究發(fā)現(xiàn)大約有95%的人類多外顯子基因存在可變剪接�？勺兗艚优c包括人類惡性腫瘤在內(nèi)的多種疾病密切相關(guān)。異常剪接可以導(dǎo)致抑癌基因失活或者原癌基因激活。剪接體相關(guān)因子CTNNBL1在本課題組前期研究中發(fā)現(xiàn)其在漿液性卵巢癌中的表達明顯高于正常輸卵管傘,并且與臨床預(yù)后相關(guān)。此外,在干擾CTNNBL1前后的表達譜芯片中發(fā)現(xiàn)CTNNBL1干擾后可以影響包括FOXM1在內(nèi)的多個重要基因的可變剪接。在大約50%的人類惡性腫瘤中存在TP53突變。卵巢癌TCGA數(shù)據(jù)顯示TP53突變比例高達96%,FOXM1在大約87%的樣本中存在異�；罨Ｓ醒芯恐赋�,野生型p53可以直接結(jié)合到FOXM1啟動子上抑制其表達。我們由此推測,漿液性卵巢癌中FOXM1異常高表達是否與突變型TP53相關(guān);野生型p53由于突變失活后對FOXM1表達的抑制作用減弱,漿液性卵巢癌中突變型p53是否通過抑制野生型p53促進FOXM1表達;漿液性卵巢癌中具有獲得性功能(Gain of function,GOF)p53突變是否可以促進FOXM1表達。本部分的研究旨在從可變剪接和TP53調(diào)控兩個方面闡釋FOXM1在漿液性卵巢癌中高表達的原因。一方面通過研究剪接體相關(guān)因子CTNNBL1在漿液性卵巢癌中的表達、臨床意義及生物學(xué)功能及進一步明確CTNNBL1對FOXM1可變剪接的調(diào)控機制。另一方面通過生物信息學(xué)及體外實驗初步研究TP53突變與FOXM1表達的相關(guān)性。研究內(nèi)容及方法使用western blot檢測CTNNBL1在正常輸卵管傘和漿液性卵巢癌組織或卵巢癌細胞中的表達差異。使用TCGA及Oncomine數(shù)據(jù)分析CTNNBL1在正常卵巢和漿液性卵巢癌組織中的表達、基因變異和拷貝數(shù)差異。通過本課題組構(gòu)建的漿液性卵巢癌組織芯片免疫組化染色評價CTNNBL1表達及其與臨床預(yù)后、臨床參數(shù)的關(guān)系。使用TCGA數(shù)據(jù)分析CTNNBL1基因變異及表達及對臨床預(yù)后的影響。構(gòu)建CTNNBL1過表達或者干擾細胞系,通過細胞功能實驗研究CTNNBL1對卵巢癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移等方面的影響。使用 Affymetrix Human HTA 2.0 分析干擾 CTNNBL1 干擾前后 CTNNBL1調(diào)控的下游基因及相應(yīng)的剪接事件。構(gòu)建FOXM1迷你基因研究CTNNBL1是否可以通過調(diào)控FOXM1可變剪接的方式影響FOXM1表達。使用Oncomine及TCGA數(shù)據(jù)分析TP53與FOXM1表達的相關(guān)性。通過漿液性卵巢癌組織免疫組化染色評價p53和FOXM1表達的相關(guān)性。體外細胞實驗檢測過表達TP53突變后FOXM1表達的變化。研究結(jié)果Western blot實驗發(fā)現(xiàn)CTNNBL1蛋白在漿液性卵巢癌組織中呈現(xiàn)高表達,其在絕大多數(shù)卵巢癌細胞中的表達同樣高于正常輸卵管傘上皮細胞。卵巢癌TCGA數(shù)據(jù)分析顯示:CTNNBL1 mRNA表達高于正常卵巢組織;漿液性卵巢癌中CTNNBL1 DNA拷貝數(shù)變異明顯高于正常卵巢組織;CTNNBL1拷貝數(shù)變異與其mRNA表達明顯正相關(guān)。CTNNBL1在漿液性卵巢癌組織芯片中的免疫組化染色發(fā)現(xiàn):CTNNBL1陽性染色主要集中在細胞核,CTNNBL1高表達的比例為56.25%(72/128),CTNNBL1高表達患者的總生存期明顯短于低表達患者(p0.05)。CTNNBL1表達與網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性(p0.05)。卵巢癌TCGA數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn):21%漿液性卵巢癌樣本存在CTNNBL1基因變異(65/316),其中16.1%(51/316)樣本是mRNA上調(diào),1%樣本是基因組拷貝數(shù)變異(3/316),CTNNBL1基因變異患者較無基因變異患者的總生存期明顯縮短;CTNNBL1高表達患者的總生存期明顯低于CTNNBL1低表達患者。平板克隆及CCK8增殖實驗表明CTNNBL1過表達后卵巢癌細胞克隆形成和增殖能力明顯增強;干擾CTNNBL1后癌細胞的克隆形成和增殖能力明顯減弱。HO8910細胞干擾CTNNBL1后可以使細胞周期阻滯在G1期,相應(yīng)western blot實驗發(fā)現(xiàn)HO8910干擾CTNNBL1后細胞周期蛋白CCND1和CCNE表達均下降。劃痕實驗和transwell實驗表明CTNNBL1過表達后促進卵巢癌細胞侵襲及遷移的能力;干擾CTNNBL1后癌細胞侵襲和遷移的能力明顯減弱。Western blot實驗檢測了 CTNNBL1對EMT相關(guān)分子表達的影響:CTNNBL1干擾后可以不同程度下調(diào)Slug、Snail、MMP2及p-catenin等分子的同時上調(diào)E-cadherin表達。剪接芯片結(jié)果顯示剪接體相關(guān)因子CTNNBL1調(diào)控包括FOXM1在內(nèi)的多種剪接事件。TCGA數(shù)據(jù)表明CTNNBL1和FOXM1表達呈正相關(guān)。Western blot結(jié)果顯示卵巢癌細胞中干擾CTNNBL1后FOXM1蛋白表達下降。qRT-PCR結(jié)果表明卵巢癌細胞干擾CTNNBL1后FOXM1A表達上調(diào),FOXM1B和FOXM1C表達均降低。體外剪接實驗顯示,在HEK293T中共轉(zhuǎn)迷你基因pcDNA3.1-VIIa 和 CTNNBL1 小干擾后 FOXM1A 表達上調(diào),FOXM1B 和FOXM1C表達明顯下調(diào)。Hendrix卵巢癌數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)TP53突變卵巢癌中FOXM1表達增加,免疫組化結(jié)果顯示FOXM1在p53陽性染色卵巢癌中的表達高于p53陰性染色樣本。卵巢癌TCGA數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn):與野生型TP53漿液性卵巢癌樣本相比,突變型TP53樣本中FOXM1 mRNA和蛋白表達增加;具有GOF TP53突變(如R175H、R273H、R248Q、R273C、R282W、Y220C 等)漿液性卵巢癌中FOXM1 mRNA和蛋白表達總體上高于野生型TP53樣本;具有GOF TP53突變漿液性卵巢癌樣本與未有GOF TP53樣本中FOXM1 mRNA和蛋白表達未有明顯差異,但均高于野生型TP53樣本中的表達。本課題組關(guān)于FOXM1和TP53的漿液性卵巢癌組織的免疫組化染色分析發(fā)現(xiàn)FOXM1表達與p53突變相關(guān)(p0.01)。Western blot 實驗發(fā)現(xiàn)使用 TP53 siRNA 干擾 A2780(p53 wild type)后FOXM1蛋白表達相應(yīng)升高,而使用nutlin3a激活p53后FOXM1蛋白表達相應(yīng)下降。qRT-PCR檢測SKOV3(p53 null)細胞中過表達突變及野生型TP53后,除TP53突變(R248Q)外FOXM1mRNA表達與對照組未有明顯差異。但是western blot實驗發(fā)現(xiàn)SKOV3細胞中過表達突變及野生型TP53后,突變型TP53(R248Q和R282W)細胞中FOXM1蛋白表達增加。研究結(jié)論CTNNBL1通過調(diào)控FOXM1的可變剪接影響其表達。FOXM1在漿液性卵巢癌中高表達與TP53突變相關(guān)。
【圖文】：

圖３．生存分析顯示ＦＯＸＭＩ表達與漿液性卵巢癌的臨床預(yù)后相關(guān)逡逑（Ａ）邋ＴＣＧＡ數(shù)據(jù)分析ＦＯＸＭ１拷貝數(shù)擴增對患者總生存期的影響。（Ｂ）逡逑ＴＣＧＡ數(shù)據(jù)分析ＦＯＸＭ１拷貝數(shù)擴增對患者無進展生存期的影響。（Ｃ）逡逑Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ邋Ｐｌｏｔｔｅｒ網(wǎng)站分析卵巢癌中ＦＯＸＭ１表達與無進展生存期的關(guān)系。逡逑

圖４．邋ＦＯＸＭ１促進卵巢癌細胞的克隆形成及生長逡逑（Ａ－Ｂ）平板克隆形成實驗檢測ＦＯＸＭ１對卵巢癌細胞克隆形成能力的影響。逡逑（Ｃ－Ｄ）邋ＣＣＫ８增殖實驗檢測ＦＯＸＭ１對卵巢癌細胞生長的影響。＊ｐ＜０．０５，，逡逑＊＊＾＜０．０１邋0逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R737.31


本文編號：2682782