【摘要】：骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是以關(guān)節(jié)軟骨的退行性病變?yōu)橹饕±硖卣鞯穆躁P(guān)節(jié)疾病。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,OA主要是增齡、創(chuàng)傷、勞損等因素引起的關(guān)節(jié)軟骨退化損傷,而近期研究表明,OA屬于代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)的范疇。Barker等在上世紀(jì)90年代率先報道,低出生體重兒成年后MS的發(fā)病率增加,并提出“成人疾病發(fā)育起源”學(xué)說。流行病學(xué)研究也表明,男性低出生體重者發(fā)生手部OA的比例明顯高于對照組,女性也有類似的趨勢。提示OA可能存在胎兒發(fā)育起源。研究表明,OA的發(fā)生與關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量密切相關(guān)。哺乳動物關(guān)節(jié)軟骨的主要成分為細(xì)胞外基質(zhì)和少量軟骨細(xì)胞。軟骨基質(zhì)主要由Ⅱ型膠原(α1 chain oftypeⅡ collagen gene,Col2a1)和蛋白聚糖(Aggrecan,ACAN)等物質(zhì)組成,光滑且有一定韌性,具有潤滑和緩沖的重要作用,但是軟骨內(nèi)缺乏血管,軟骨細(xì)胞代謝速度慢,生理情況下關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)更新極慢。軟骨在受到損傷時難以自行修復(fù),軟骨本身的發(fā)育情況對于軟骨的疾病抵抗力極為重要。大部分關(guān)節(jié)軟骨在胎兒時期就已經(jīng)發(fā)育成熟,因此胎兒時期宮內(nèi)環(huán)境因素對軟骨發(fā)育的影響決定了成熟軟骨的質(zhì)量,并可能影響其成年后OA的發(fā)生風(fēng)險。轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β,TGFβ)信號通路參與了軟骨細(xì)胞基質(zhì)合成過程。TGFβ可以與其受體TGFβRⅡ結(jié)合激活經(jīng)典的TGFβ/Smads信號級聯(lián)通路。Y染色體性別決定結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子(SRY-type high mobility group box9,Sox9)是軟骨形成的起始因子,在軟骨發(fā)生和發(fā)育過程中與軟骨表型基因的增強(qiáng)子區(qū)結(jié)合,促進(jìn)軟骨表型基因表達(dá)并維持軟骨細(xì)胞特性。TGFβ-Smad2/3-Sox9通路在軟骨基質(zhì)的合成過程中起到了關(guān)鍵作用。地塞米松(dexamethasone,DEX)是一種合成糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC),能輕易通過胎盤,被廣泛應(yīng)用于有早產(chǎn)風(fēng)險的孕婦,降低新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生風(fēng)險。然而,孕期暴露于地塞米松不僅可導(dǎo)致胎兒的宮內(nèi)發(fā)育遲緩,而且可導(dǎo)致其子代成年后多種代謝性疾病易感。成年高血壓、2型糖尿病、精神系統(tǒng)疾病及代謝綜合征等疾病都與胎兒時期糖皮質(zhì)激素過暴露導(dǎo)致的相關(guān)基因編程改變有關(guān)。那么孕期地塞米松暴露(prenatal dexamethasone exposure,PDE)是否具有關(guān)節(jié)軟骨發(fā)育毒性呢?跨代遺傳指親代(F0代)孕期宮內(nèi)環(huán)境的變化,導(dǎo)致F1代胚胎和產(chǎn)生F2代的生殖細(xì)胞系直接暴露于不良環(huán)境因素,而F3代未直接暴露,但生殖細(xì)胞系可能發(fā)生表觀基因組變化并傳遞下去,導(dǎo)致相關(guān)疾病表型傳遞至F3代。近期有流行病學(xué)調(diào)查和實(shí)驗(yàn)室研究報道,孕期不良環(huán)境(如孕期攝食限制、尼古丁暴露等)不僅造成F1代胰島形態(tài)改變或哮喘易感,而且可遺傳至F2代甚至F3代,具有跨代遺傳效應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)室前期研究也發(fā)現(xiàn),孕期咖啡因暴露致子代神經(jīng)內(nèi)分泌代謝編程改變可遺傳至F2代。那么PDE對子代關(guān)節(jié)軟骨的影響是否具有跨代遺傳效應(yīng)呢?其跨代遺傳機(jī)制如何呢?MicroRNAs(miRNAs)是一類小分子非編碼RNAs,長度約21-25個核苷酸。成熟的miRNAs通過與相應(yīng)的靶標(biāo)mRNAs的3'-非編碼區(qū)(3'-untranslated region,3'-UTR)結(jié)合介導(dǎo)mRNA降解或抑制mRNA翻譯。已知miR-92a-3p能靶向調(diào)控組蛋白去乙�；�2(histonedeacetylase2,HDAC2)的表達(dá)。研究表明,相比于正常關(guān)節(jié)軟骨,在OA軟骨中miR-92a-3p表達(dá)顯著降低,HDAC2在OA軟骨中活性顯著增加,介導(dǎo)了軟骨細(xì)胞基質(zhì)合成基因的表達(dá)抑制�；谏鲜鲅芯繄蟮�,我們推測,PDE可能通過抑制子代生殖細(xì)胞系miR-92a-3p表達(dá),介導(dǎo)了 HDAC2高表達(dá),導(dǎo)致各子代關(guān)節(jié)軟骨軟骨TGFβ信號通路低乙�；捅磉_(dá),軟骨基質(zhì)合成功能抑制,最終導(dǎo)致子代關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量低下的跨代遺傳。本研究將以PDE大鼠模型為研究對象,闡明PDE致子代大鼠關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量低下的跨代遺傳現(xiàn)象,并從表觀遺傳修飾角度闡述關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量低下跨代遺傳的可能機(jī)制。為此,本課題將進(jìn)行以下研究:①在整體水平,證實(shí)PDE所致雌性子代大鼠關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量低下的跨代遺傳現(xiàn)象;②在細(xì)胞水平,證實(shí)地塞米松通過抑制miR-92a-3p表達(dá)介導(dǎo)大鼠原代胎軟骨細(xì)胞TGFβ信號通路低功能,導(dǎo)致軟骨洗白基質(zhì)合成功能低下;③在整體水平,證實(shí)卵母細(xì)胞miR-92a-3p低表達(dá)介導(dǎo)孕期地塞米松暴露所致的雌性子代大鼠關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量低下的跨代遺傳效應(yīng)。第一部分PDE致雌性子代大鼠關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量低下的跨代遺傳效應(yīng)目的:在整體動物水平,觀察PDE對雌性F1/F2/F3代大鼠關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量的影響,并探討關(guān)節(jié)軟骨TGFβ信號通路在其中發(fā)揮的作用。方法:Wistar孕鼠隨機(jī)分為對照組和PDE組。PDE組孕鼠自孕9天(gestational day 9,GD9)起至GD20止予以地塞米松0.8 mg/kg/d皮下注射,對照組給予等體積的生理鹽水皮下注射。分別在F1-GD20和F1代出生后12周(postnatal week 12,PW12)經(jīng)異氟烷麻醉處死后獲取雌性子代大鼠血清和膝關(guān)節(jié)標(biāo)本。其余各組子代大鼠出生后給予正常飲食飼養(yǎng),出生后12周齡大鼠按照雌雄比=2:1合籠(雌雄鼠來自不同的父母),分別獲得F2和F3代雌性大鼠PW12時期膝關(guān)節(jié)標(biāo)本。采用高效液相色譜法檢測F0代孕鼠及F1代胎鼠血清地塞米松濃度;部分F1代宮內(nèi)及F1/F2/F3代成年子代大鼠膝關(guān)節(jié)標(biāo)本經(jīng)固定包埋后行關(guān)節(jié)軟骨HE染色和番紅O-固綠染色,觀察關(guān)節(jié)軟骨病理形態(tài)學(xué)改變;免疫組織化學(xué)檢測關(guān)節(jié)軟骨COL2A1和TGFβ/TGFβR1/Smad2/Sox9蛋白表達(dá)情況;其余膝關(guān)節(jié)標(biāo)本剝離膝關(guān)節(jié)面軟骨組織,提取軟骨組織總RNA,利用實(shí)時熒光定量PCR檢測關(guān)節(jié)軟骨COL2A1和ACAN表達(dá)以及TGFβ信號通路相關(guān)基因表達(dá)。結(jié)果:①血地塞米松濃度:PDE組母血地塞米松濃度為0.864μmol/L,子代胎血地塞米松濃度為0.26μmol/L,為母血濃度的31.6%,提示母血地塞米松能夠透過胎盤屏障進(jìn)入胎血循環(huán)中;②關(guān)節(jié)軟骨形態(tài)變化:HE染色及番紅O固綠染色提示,與對照組相比,PDE組F1-GD20/F1-PW12/F2-PW12/F3-PW12時期關(guān)節(jié)軟骨均表現(xiàn)為染色變淺,靜止區(qū)厚度變薄,軟骨細(xì)胞數(shù)量相對降低,排列結(jié)構(gòu)紊亂;③軟骨基質(zhì)合成功能:與對照組相比,PDE組F1-GD20/F1-PW12/F2-PW12/F3-PW12時期均見軟骨基質(zhì)合成基因COL2A1和ACAN的mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著降低(P0.05,P0.01);④關(guān)節(jié)軟骨TGFβ信號通路表達(dá)情況:與對照組相比,PDE組F1-GD20/F1-PW12/F2-PW12/F3-PW12時期,均表現(xiàn)為TGFβ/TGFβR1/Smad2/3/Sox9的mRNA和蛋白低表達(dá)水平(P0.05,P0.01)。結(jié)論:PDE可導(dǎo)致雌性子代大鼠F1/F2/F3代關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量持續(xù)低下,表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)合成功能降低,各代關(guān)節(jié)軟骨TGFβ信號通路低表達(dá)可能介導(dǎo)了關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量低下的現(xiàn)象。第二部分地塞米松致大鼠胎軟骨細(xì)胞基質(zhì)合成功能低下的表觀遺傳機(jī)制目的:在大鼠原代胎軟骨細(xì)胞水平,探究地塞米松對軟骨細(xì)胞基質(zhì)合成功能的影響,并探究其表觀遺傳機(jī)制。方法:取大鼠原代胎軟骨細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng),分別給予0,20,100,500,2500nM地塞米松處理,24h后收集細(xì)胞,檢測細(xì)胞增殖率、miR-92a-3p、HDAC2表達(dá),TGFβ信號通路、Col2a1/Aggrecan表達(dá)及乙�；�;分別對miR-92a-3p過表達(dá)和抑制,檢測其靶基因HDAC2表達(dá)變化;通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)染過表達(dá)TGFβR1,檢測下游基質(zhì)合成基因表達(dá)變化。結(jié)果:①M(fèi)TS結(jié)果:以20,100,500,2500nM地塞米松作用于胎關(guān)節(jié)軟骨1天后,軟骨細(xì)胞活力與對照組相比沒有顯著改變;②與對照組相比,地塞米松處理組TGFβ信號通路基因TGFβ/TGFβR1/SMAD2/SMAD3以及軟骨基質(zhì)合成基因COL2A1/ACAN的mRNA表達(dá)呈濃度依賴性降低,而TGFβR1過表達(dá)后,軟骨基質(zhì)合成基因COL2A1和ACAN表達(dá)顯著升高(P0.05,P0.01);③地塞米松可通過升高HDAC2顯著降低軟骨細(xì)胞TGFβ通路及下游基質(zhì)合成基因啟動子區(qū)H3K9ac水平④。與對照組相比,地塞米松處理組miR-92a-3p表達(dá)顯著降低,HDAC2表達(dá)顯著升高(P0.05,P0.01);胎軟骨細(xì)胞經(jīng)miR-92a-3p mimic處理后,miR-92a-3p表達(dá)升高,HDAC2表達(dá)抑制;胎軟骨細(xì)胞經(jīng)anti-miR-92a-3p處理后,miR-92a-3p表達(dá)抑制,HDAC2表達(dá)升高;結(jié)論:地塞米松通過抑制miR-92a-3p表達(dá),使HDAC2表達(dá)上調(diào),導(dǎo)致軟骨細(xì)胞TGFβR1及COL2A1基因啟動子區(qū)乙�；浇档�,抑制軟骨細(xì)胞TGFβ信號通路及基質(zhì)合成功能。第三部分卵母細(xì)胞miR-92a低表達(dá)介導(dǎo)PDE雌性子代軟骨質(zhì)量低下的跨代遺傳效應(yīng)目的:在整體動物水平,探究卵母細(xì)胞表遺傳修飾改變在大鼠關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量低下跨代遺傳中的作用。方法:采用孕馬血清促性腺激素—人絨毛膜促性腺激素(PMSG-HCG)對正常對照組和PDE組F1和F2代雌性Wistar大鼠進(jìn)行超排卵處理,收集大鼠卵母細(xì)胞樣本,檢測卵母細(xì)胞miR-92a-3p表達(dá)量;取F1/F2/F3代關(guān)節(jié)軟骨樣本,檢測miR-92a-3p靶基因HDAC2的表達(dá)水平;進(jìn)一步檢測關(guān)節(jié)軟骨TGFβ通路關(guān)鍵基因及軟骨基質(zhì)合成基因組蛋白乙�；�。結(jié)果:①與對照組相比,PDE組卵母細(xì)胞miR-92a-3p表達(dá)水平顯著降低(P0.05,P0.01);②與對照組相比,在 F1-GD20、F1-PW12、F2-PW12、F3-PW12時期,PDE組關(guān)節(jié)軟骨HDAC2表達(dá)水平顯著升高(P0.05,P0.01);③與對照組相比,在 F1-GD20、F1-PW12、F2-PW12、F3-PW12 時期,PDE 組TGFβ/TGFβR1/SOX9/COL2A1/ACAN基因啟動子區(qū)組蛋白H3K9乙�；骄@著降低(P0.05,P0.01)。結(jié)論:PDE通過抑制卵母細(xì)胞miR-92a-3p表達(dá)跨代編程關(guān)節(jié)軟骨TGFβ通路低乙�；�,導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量低下的跨代遺傳效應(yīng)。
【圖文】：

大鼠關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量低下的跨代遺傳效應(yīng)，并且從軟骨細(xì)胞基質(zhì)合成障礙的角度證逡逑實(shí)其表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，從生殖細(xì)胞的角度闡明其可能的跨代遺傳機(jī)制。本項(xiàng)目逡逑的研究假說（圖１－１）：孕期地塞米松暴露抑制ｍｉＲ－９２ａ－３ｐ表達(dá)，使其靶基因逡逑ＨＤＡＣ２表達(dá)升高，導(dǎo)致ＴＧＦＰ信號通路和Ｃｏｌ２ａｌ／Ａｇｇｒｅｃａｎ啟動子區(qū)發(fā)生組蛋白逡逑去乙�；揎�，使軟骨細(xì)胞ＴＧＦＰ信號通路和Ｃｏｌ２Ａｌ／Ａｇｇｒｅｃａｎ表達(dá)降低，最終逡逑導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨發(fā)育不良，造成成年關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量低下；宮內(nèi)地塞米松所致的這種逡逑表觀遺傳修飾改變可能通過生殖細(xì)胞傳遞至后代，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量低下的跨代逡逑編程效應(yīng)。本研究的意義在于闡明地塞米松軟骨發(fā)育毒性及其跨代遺傳效應(yīng)的表逡逑觀遺傳修飾機(jī)制，為闡明０Ａ的發(fā)病機(jī)制提供新的思路。＜逡逑４逡逑

ＨＥ染色結(jié)果表明，對照組關(guān)節(jié)軟骨表面平整，結(jié)構(gòu)清晰，軟骨細(xì)胞排列整逡逑齊，，細(xì)胞數(shù)量豐富，未見明顯細(xì)胞增生，各層膠原排列整齊，而ＰＤＥ組關(guān)節(jié)軟逡逑骨雖未見明顯結(jié)構(gòu)紊亂，但其軟骨基質(zhì)染色變淡，軟骨細(xì)胞數(shù)減少（圖３－２邋Ａ）。逡逑番紅０固綠染色結(jié)果顯示，與對照組相比，ＰＤＥ組大鼠關(guān)節(jié)軟骨染色著色變淡，逡逑關(guān)節(jié)軟骨各層結(jié)構(gòu)紊亂，分界不清，關(guān)節(jié)軟骨表層肥大化軟骨細(xì)胞增多，ＰＤＥ逡逑組ＭＯＤ值顯著降低（Ｐ＜０．０５邋Ｘ圖３－２邋Ｂ，邋Ｄ）。免疫組化結(jié)果顯示，ＰＤＥ組ＣＯＬ２Ａ１逡逑蛋白表達(dá)顯著降低，ＭＯＤ值下降（Ｐ＜０．０５）（圖３－２Ｃ，Ｅ）。ＲＴ－ｑＰＣＲ結(jié)果顯示，逡逑與對照組相比，ＰＤＥ組關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞基質(zhì)合成基因ＣＯＬ２Ａ１及ＡＣＡＮ的ｍＲＮＡ逡逑表達(dá)水平顯著降低（Ｐ＜0．0５）（圖３－２Ｆ）。以上結(jié)果提示，孕期地塞米松暴露后，逡逑Ｆ１代雌性大鼠出生后１２周關(guān)節(jié)軟骨質(zhì)量仍持續(xù)低下，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨機(jī)制含量逡逑降低。逡逑１７?
【學(xué)位授予單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R715.3

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