【摘要】：前言宮頸癌是全球女性最常見的一種生殖道惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì),每年約有50萬(wàn)的新發(fā)病例,其中絕大多數(shù)出現(xiàn)在發(fā)展中國(guó)家。我國(guó)每年的新發(fā)病例約占世界總數(shù)的 1/3。目前,宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)已被公認(rèn)為宮頸癌的癌前病變,而高危型人乳頭瘤病毒(high risk human papillomavirus,HR-HPV)的持續(xù)感染則可誘使大約1%的CIN患者進(jìn)展為宮頸癌。據(jù)統(tǒng)計(jì),從CIN到宮頸癌發(fā)生約要8-10年,由此表明宮頸癌的發(fā)生涉及多種因素的共同作用。因此,本文致力于闡明宮頸癌的潛在分子機(jī)制,探尋宮頸癌細(xì)胞中異常表達(dá)的分子在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及淋巴轉(zhuǎn)移中的機(jī)理;研究結(jié)果將有助于宮頸癌靶向藥物的開發(fā)與應(yīng)用。microRNA(miRNAs)已被報(bào)道為一種非編碼RNA,其長(zhǎng)度約為19～23個(gè)核苷酸。近幾十年來(lái),miRNAs在許多惡性腫瘤中起著致癌基因或抑癌基因的作用。一般來(lái)說(shuō),miRNA抑制腫瘤相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄,并通過(guò)結(jié)合相應(yīng)mRNA的3'非翻譯區(qū)(3'-untranslated region,3'-UTR)的互補(bǔ)序列下調(diào)其表達(dá)。值得注意的是,miR-206可以通過(guò)靶定多種mRNA的3'-UTR調(diào)節(jié)不同靶基因的表達(dá),并在細(xì)胞分化、增殖和凋亡等多種細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。本課題組前期的研究證實(shí),Bcl2相關(guān)永生基因3(Bcl2-associatedathanogene 3,BAG3)也參與了宮頸癌的多種生物學(xué)過(guò)程,包括細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。BAG3擁有Bag結(jié)構(gòu)域,可結(jié)合到HSP22蛋白,識(shí)別應(yīng)激等條件下細(xì)胞中錯(cuò)誤折疊蛋白,依靠巨細(xì)胞自噬途徑促進(jìn)錯(cuò)誤折疊的蛋白降解,維持蛋白穩(wěn)態(tài),抵抗細(xì)胞凋亡,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。然而,miR-206/BAG3通路在宮頸癌中的作用仍然是未知的。在這項(xiàng)研究中,本組將檢測(cè)宮頸鱗癌組織和宮頸癌細(xì)胞株SiHa和HeLa中miR-206與BAG3的表達(dá),然后通過(guò)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)探索miR-206和BAG3對(duì)宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲的作用。最后,我們將評(píng)估BAG3是否是miR-206的有效靶點(diǎn)。本文旨在探討miR-206與BAG3在宮頸癌中的表達(dá)及臨床意義、在宮頸癌細(xì)胞中的分子機(jī)制以及在裸鼠移植瘤中的調(diào)控作用,為未來(lái)可能的臨床應(yīng)用奠定理論基礎(chǔ)。第一部分miR-206與BAG3在宮頸鱗癌組織中的表達(dá)及意義目的:明確miR-206、BAG3 mRNA及其蛋白在宮頸鱗癌組織及癌旁正常組織中的表達(dá)水平;探究miR-206、BAG3 mRNA或蛋白與宮頸鱗癌患者的臨床病理資料的相關(guān)性,尤其與宮頸鱗癌FIGO分期、盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。方法:本組首先收集50例新鮮宮頸鱗癌的臨床樣本,之后提取新鮮宮頸癌組織及鄰近癌旁組織的總RNA與總蛋白;分別采用RT-PCR與實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)分析miR-206與BAG3 mRNA的表達(dá)情況;利用Western blot檢測(cè)BAG3蛋白的表達(dá)情況;統(tǒng)計(jì)分析miR-206與BAG3的關(guān)系,明確二者與宮頸鱗癌患者臨床病理資料的相關(guān)性;重點(diǎn)分析miR-206、BAG3表達(dá)與盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。結(jié)果:1.與宮頸癌旁正常組織的表達(dá)水平相比,miR-206在子宮頸鱗癌組織中的表達(dá)水平明顯降低,而BAG3 mRNA或蛋白在宮頸鱗癌組織中的表達(dá)水平顯著上調(diào);差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。2.與沒(méi)有發(fā)生盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸鱗癌樣本相比,miR-206在發(fā)生轉(zhuǎn)移的宮頸鱗癌樣本中表達(dá)顯著下調(diào);然而,BAG3 mRNA及其蛋白在發(fā)生轉(zhuǎn)移的宮頸鱗癌樣本中表達(dá)明顯上調(diào);差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。3.宮頸鱗癌組織中,miR-206的表達(dá)水平與臨床FIGO分期、盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均明顯負(fù)相關(guān)(P0.05);而與患者的年齡、腫瘤直徑均無(wú)相關(guān)性(P0.05)。另外,BAG3 mRNA和蛋白的表達(dá)水平與臨床分期、盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)均呈明顯正相關(guān)(P0.05);而與患者的年齡、腫瘤直徑均無(wú)相關(guān)性(P0.05)。4.線性回歸與相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),miR-206表達(dá)與BAG3 mRNA或蛋白呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)性(R2=0.841,P0.001;R2=0.766,P0.001)。結(jié)論:1.miR-206在宮頸鱗癌組織中表達(dá)下調(diào),BAG3 mRNA及其蛋白在宮頸鱗癌組織中表達(dá)上調(diào),提示miR-206在宮頸鱗癌中可能作為抑癌基因,而BAG3可能作為致癌基因發(fā)揮作用。2.miR-206與BAG3二者負(fù)相關(guān)且與FIGO分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān),提示二者可能參與了宮頸鱗癌的侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程。第二部分 miR-206通過(guò)靶定BAG3表達(dá)影響宮頸癌細(xì)胞增殖、遷移及侵襲目的:1.鑒于miR-206與BAG3在宮頸癌組織中的表達(dá)以及負(fù)相關(guān)性,本部分將通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)深入研究miR-206與BAG3對(duì)宮頸癌細(xì)胞增殖、遷移及侵襲的影響以及二者的靶定關(guān)系。2.通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探究miR-206對(duì)宮頸癌細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的影響,并對(duì)其中的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行探討,旨在明確miR-206在宮頸癌惡化進(jìn)程中的作用機(jī)理,為尋找新的分子標(biāo)志物和藥物靶點(diǎn)奠定基礎(chǔ)。方法:1.體外培養(yǎng)SiHa和HeLa細(xì)胞,RT-PCR與實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)miR-206與BAG3 mRNA的表達(dá),Western Blot法檢測(cè)BAG3蛋白的表達(dá)。2.miR-206模擬物(mimics)或?qū)φ誱RNAs(miR-NC)轉(zhuǎn)染SiHa和HeLa細(xì)胞,CCK-8法分析宮頸癌細(xì)胞增殖。3.通過(guò)傷口愈合和Matrigel的Transwell法明確miR-206對(duì)細(xì)胞遷移和侵襲能力的影響。4.生物信息學(xué)與雙熒光素酶報(bào)告基因分析miR-206與BAG3的靶定關(guān)系;5.構(gòu)建BAG3穩(wěn)定過(guò)表達(dá)或BAG3 siRNA(si-BAG3)沉默的慢病毒并感染SiHa和HeLa細(xì)胞,通過(guò)共轉(zhuǎn)染miR-206模擬物或miR-NC,分析干擾BAG3的表達(dá)是否能夠逆轉(zhuǎn)miR-206對(duì)癌細(xì)胞生物學(xué)作用。6.將SiHa細(xì)胞隨機(jī)分為四組:miR-206+si-BAG3轉(zhuǎn)染組;miR-206+si-control轉(zhuǎn)染組;miR-NC+si-BAG3轉(zhuǎn)染組;miR-NC+si-control轉(zhuǎn)染組。熒光定量PCR檢測(cè)細(xì)胞中miR-206與BAG3的表達(dá)。將各組細(xì)胞分別接種裸鼠皮下,建立裸鼠宮頸癌移植瘤模型,觀察裸鼠成瘤情況。游標(biāo)卡尺測(cè)量瘤體大小,計(jì)算移植瘤體積及重量,繪制瘤體體積的折線圖。Western blot檢測(cè)瘤體內(nèi)BAG3蛋白的表達(dá)水平。結(jié)果:1.miR-206、BAG3在宮頸癌細(xì)胞中的表達(dá)與正常細(xì)胞相比,miR-206在SiHa和HeLa細(xì)胞表達(dá)明顯降低(P0.01)。另一方面,BAG3 mRNA和蛋白在SiHa和HeLa細(xì)胞中的表達(dá)相比于正常細(xì)胞明顯增加(P0.01)。2.miR-206抑制宮頸癌細(xì)胞增殖CCK-8檢測(cè)顯示,與對(duì)照組相比,miR-206過(guò)表達(dá)有效降低SiHa和HeLa細(xì)胞增殖(P0.01)。同時(shí),免疫印跡法檢測(cè)細(xì)胞增殖相關(guān)蛋白,包括EGFR、Bcl-2和Bax蛋白;結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,miR-206模擬物顯著降低了 SiHa和 HeLa細(xì)胞中表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)和Bcl-2的蛋白表達(dá)(P0.01)。相反,與對(duì)照組相比,轉(zhuǎn)染miR-206模擬物的SiHa和HeLa組中Bax蛋白表達(dá)顯著升高(P0.01)。3.miR-206抑制宮頸癌細(xì)胞遷移和侵襲傷口愈合實(shí)驗(yàn)分析顯示,miR-206過(guò)表達(dá)明顯抑制SiHa和HeLa細(xì)胞的遷移能力(P0.01)。此外,Transwell實(shí)驗(yàn)分析表明,與對(duì)照組相比,miR-206過(guò)表達(dá)明顯抑制SiHa和HeLa細(xì)胞侵襲能力(P0.01)。Western blot檢測(cè)侵襲相關(guān)蛋白后結(jié)果顯示,miR-206模擬物明顯降低SiHa和HeLa細(xì)胞中MMP2和MMP9的蛋白表達(dá)(P0.01)。4.BAG3的3'-UTR是miR-206的直接靶點(diǎn)雙熒光素酶報(bào)告基因結(jié)果顯示,miR-206模擬物顯著降低野生型組(BAG3-3'UTR-wt)細(xì)胞的熒光強(qiáng)度,且呈劑量依賴性(P0.01),而miR-206模擬物沒(méi)有改變突變組(BAG3-3'UTR-mut)細(xì)胞的熒光強(qiáng)度(P0.05)。Western blot分析顯示,共轉(zhuǎn)染miR-206模擬物和3'-UTR-wt的SiHa與Hela細(xì)胞株中,BAG3蛋白表達(dá)明顯降低,而在共轉(zhuǎn)染miR-206模擬物和3'-UTR-mut的SiHa與Hela細(xì)胞株中BAG3蛋白表達(dá)未見明顯改變(P0.05)。5.BAG3過(guò)表達(dá)部分逆轉(zhuǎn)了miR-206的抑制作用BAG3過(guò)表達(dá)有效地提高了 SiHa和HeLa細(xì)胞中BAG3蛋白表達(dá)。CCK-8分析顯示,BAG3過(guò)表達(dá)促進(jìn)SiHa和HeLa細(xì)胞增殖,部分逆轉(zhuǎn)了miR-206抑制的細(xì)胞增殖(P0.01)。傷口愈合以及Transwell實(shí)驗(yàn)分析表明,BAG3過(guò)表達(dá)也部分逆轉(zhuǎn)了miR-206模擬物抑制的SiHa和HeLa細(xì)胞遷移與侵襲(P0.01)。6.降低BAG3表達(dá)部分促進(jìn)miR-206的抑制作用BAG3 siRNAs對(duì)BAG3蛋白表達(dá)有明顯的抑制作用。CCK-8分析表明,與其余組相比,miR-206模擬物連同BAG3 siRNA更有效抑制了 SiHa和HeLa細(xì)胞的增殖(P0.01)。傷口愈合以及Transwell實(shí)驗(yàn)分析表明,與空白對(duì)照、單獨(dú)miR-206模擬物或單獨(dú)BAG3 siRNA處理組相比,miR-206模擬物連同BAG3 siRNA共轉(zhuǎn)染有效抑制了SiHa和HeLa細(xì)胞的遷移與侵襲(P0.01)。7.miR-206抑制了裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)各組的瘤內(nèi)含miR-206模擬物或si-BAG3的裸鼠均正常存活14天。Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示,相比于miR-NC或沉默對(duì)照組,miR-206模擬物或si-BAG3顯著抑制BAG3表達(dá)(P0.01)。此外,miR-206模擬物和si-BAG3共同抑制BAG3蛋白的表達(dá)(P0.01)。腫瘤體積的統(tǒng)計(jì)分析表明,miR-206模擬物或si-BAG3轉(zhuǎn)染組的腫瘤體積明顯小于對(duì)照組(P0.01)。14天后,各組切除的移植瘤稱重分析的結(jié)果表明,miR-206模擬物或si-BAG3轉(zhuǎn)染組的腫瘤重量明顯低于對(duì)照組(P0.01)。值得注意的是,與其余三組相比,miR-206模擬物與si-BAG3的共轉(zhuǎn)染組表現(xiàn)出了最低的腫瘤重量和體積(P0.01)。結(jié)論:1.miR-206在宮頸癌中可能作為抑癌基因,抑制宮頸癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和移植瘤的形成。BAG3在宮頸癌中可能作為致癌基因,促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖、遷移與侵襲。2.miR-206通過(guò)靶定BAG3表達(dá)影響宮頸癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和移植瘤的形成。miR-206的上調(diào)或BAG3的沉默可分別或共同抑制移植瘤的生長(zhǎng)。
【圖文】：

圖１．邋ｍ邋ｉ邋Ｒ－２０６與ＢＡＧ３在宮頸鱗癌組織中的表達(dá)逡逑Ａ：邋ＲＴ－ＰＣＲ檢測(cè)并半定量分析ｍｉＲ－２０６在宮頸淲癌和癌旁正常組織中的表逡逑達(dá)；Ｂ：邋ＲＴ－ＰＣＲ檢測(cè)并半定量分析ＢＡＧ３ｍＲＮＡ在宮頸淲癌和癌旁正常組織中逡逑的表達(dá)；Ｃ：邋Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔ并半定量分析檢測(cè)ＢＡＧ３蛋白在宮頸淲癌和癌旁正常逡逑組織中的表達(dá)。逡逑

混合均句，用相應(yīng)的培養(yǎng)液調(diào)整終濃度為５９ｇ／ｍＬ。之后，加入到調(diào)整好濃度的混合液中，目的是有效提升轉(zhuǎn)染的效率。、逡逑（３）用移液器全部吸取培養(yǎng)皿中的細(xì)胞培養(yǎng)液，同時(shí)，加入ｌｍＬ好的上述混合液，過(guò)夜。另外，，用移液器全部吸取培養(yǎng)皿中的培養(yǎng)液后，不含Ｐｏｌｙｂｒｅｎｅ的混合培養(yǎng)液，繼續(xù)培養(yǎng)，換液，傳代。２ｄ后，我們素篩選成功轉(zhuǎn)染慢病毒顆粒的細(xì)胞。逡逑（４）邐２－３邋ｄ的時(shí)間換一次含嘌呤霉素的培養(yǎng)液，最后將得到穩(wěn)定Ｂ細(xì)胞株；空白對(duì)照的轉(zhuǎn)染步驟同上；Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔ鑒定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。逡逑５．邋ＢＡＧ３相關(guān)表達(dá)載體的構(gòu)建逡逑（１）首先，我們用Ｋｐｎｌ和Ｘｈｏｌ兩種限制性核酸內(nèi)切酶對(duì)骨架質(zhì)酶切后的產(chǎn)物將會(huì)用瓊脂糖凝膠電泳的方法進(jìn)行回收，酶切后的片大�。▓D１）。逡逑Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ邋ｐｏｌｙ（Ａ）逡逑邐ｓｉ門邋ａｌｔｒａｎｓｃｒｉｔｉｏｎａｌ逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R737.33

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2 周琛斐;TWIST2通過(guò)miR-221-3p靶向THBS2促進(jìn)宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

3 楊臻;GRSF1介導(dǎo)miR-G-1通過(guò)上調(diào)TMED5和LMNB1促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的惡性行為及核自噬[D];天津醫(yī)科大學(xué);2018年

4 王路芳;β-欖香烯通過(guò)介導(dǎo)β-catenin/TCF7/Sox2信號(hào)通路抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲及上皮間質(zhì)變的轉(zhuǎn)化[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2018年

5 李琳;垂體瘤轉(zhuǎn)化基因1調(diào)控miR-3666介導(dǎo)的ZEB1增強(qiáng)宮頸癌細(xì)胞侵襲的機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2018年

6 王金銘;microRNA-1266通過(guò)靶向調(diào)控DAB2IP對(duì)宮頸癌細(xì)胞生物學(xué)行為影響的研究[D];鄭州大學(xué);2019年

7 王穎穎;miR-206通過(guò)靶定BAG3表達(dá)抑制宮頸癌細(xì)胞增殖、遷移與侵襲[D];山東大學(xué);2019年

8 胡玉崇;HOXD—AS1在體內(nèi)外通過(guò)ERK/Ras信號(hào)通路促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

9 漆云翔;宮頸癌細(xì)胞EGFR核轉(zhuǎn)位介導(dǎo)的放射抵抗的潛在機(jī)制及臨床研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2017年

10 李波;卵巢癌和宮頸癌細(xì)胞對(duì)二氯乙酸鹽的抵抗機(jī)制及增敏措施研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 洪漢卿;Circ_0104541-miR-4429/320a-FoxM1軸調(diào)控宮頸癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2019年

2 胡卉;基于遷移學(xué)習(xí)的女性癌癥醫(yī)療圖像識(shí)別應(yīng)用研究[D];天津工業(yè)大學(xué);2019年

3 徐麗秀;SIRT3對(duì)脂肪酸代謝相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控及對(duì)宮頸癌細(xì)胞侵襲作用的研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2019年

4 劉劍英;nsPEFs誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞免疫原性死亡及消融實(shí)體瘤激發(fā)免疫應(yīng)答的研究[D];遵義醫(yī)科大學(xué);2019年

5 王銀鶴;一種新型的C7肽段通過(guò)阻斷HGF/c-Met途徑抑制宮頸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2019年

6 李換男;基于AKT通路研究蟾酥內(nèi)酯對(duì)宮頸癌細(xì)胞的影響及其分子機(jī)制[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2018年

7 張劍;宮頸癌細(xì)胞中miR-130a-TNF-a-NF-κB通路的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2013年

8 王艷麗;宮頸癌細(xì)胞中miR-181b通過(guò)靶定AC9參與由NF-κB調(diào)控的正反饋環(huán)路[D];天津醫(yī)科大學(xué);2013年

9 胡啟明;MiR-146a前體多態(tài)性可能通過(guò)調(diào)節(jié)IRAK1和TRAF6促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖[D];南京醫(yī)科大學(xué);2016年

10 毛軼凡;MIR218靶向作用于APC抑制宮頸癌細(xì)胞行為的研究[D];皖南醫(yī)學(xué)院;2018年

本文編號(hào)：2678797