【摘要】：前言宮頸癌是全球女性最常見的一種生殖道惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計,每年約有50萬的新發(fā)病例,其中絕大多數(shù)出現(xiàn)在發(fā)展中國家。我國每年的新發(fā)病例約占世界總數(shù)的 1/3。目前,宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)已被公認為宮頸癌的癌前病變,而高危型人乳頭瘤病毒(high risk human papillomavirus,HR-HPV)的持續(xù)感染則可誘使大約1%的CIN患者進展為宮頸癌。據(jù)統(tǒng)計,從CIN到宮頸癌發(fā)生約要8-10年,由此表明宮頸癌的發(fā)生涉及多種因素的共同作用。因此,本文致力于闡明宮頸癌的潛在分子機制,探尋宮頸癌細胞中異常表達的分子在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及淋巴轉(zhuǎn)移中的機理;研究結(jié)果將有助于宮頸癌靶向藥物的開發(fā)與應(yīng)用。microRNA(miRNAs)已被報道為一種非編碼RNA,其長度約為19～23個核苷酸。近幾十年來,miRNAs在許多惡性腫瘤中起著致癌基因或抑癌基因的作用。一般來說,miRNA抑制腫瘤相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄,并通過結(jié)合相應(yīng)mRNA的3'非翻譯區(qū)(3'-untranslated region,3'-UTR)的互補序列下調(diào)其表達。值得注意的是,miR-206可以通過靶定多種mRNA的3'-UTR調(diào)節(jié)不同靶基因的表達,并在細胞分化、增殖和凋亡等多種細胞過程中發(fā)揮著重要的作用。本課題組前期的研究證實,Bcl2相關(guān)永生基因3(Bcl2-associatedathanogene 3,BAG3)也參與了宮頸癌的多種生物學(xué)過程,包括細胞增殖、遷移和侵襲。BAG3擁有Bag結(jié)構(gòu)域,可結(jié)合到HSP22蛋白,識別應(yīng)激等條件下細胞中錯誤折疊蛋白,依靠巨細胞自噬途徑促進錯誤折疊的蛋白降解,維持蛋白穩(wěn)態(tài),抵抗細胞凋亡,促進腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展。然而,miR-206/BAG3通路在宮頸癌中的作用仍然是未知的。在這項研究中,本組將檢測宮頸鱗癌組織和宮頸癌細胞株SiHa和HeLa中miR-206與BAG3的表達,然后通過體外和體內(nèi)實驗探索miR-206和BAG3對宮頸癌細胞的增殖、遷移和侵襲的作用。最后,我們將評估BAG3是否是miR-206的有效靶點。本文旨在探討miR-206與BAG3在宮頸癌中的表達及臨床意義、在宮頸癌細胞中的分子機制以及在裸鼠移植瘤中的調(diào)控作用,為未來可能的臨床應(yīng)用奠定理論基礎(chǔ)。第一部分miR-206與BAG3在宮頸鱗癌組織中的表達及意義目的:明確miR-206、BAG3 mRNA及其蛋白在宮頸鱗癌組織及癌旁正常組織中的表達水平;探究miR-206、BAG3 mRNA或蛋白與宮頸鱗癌患者的臨床病理資料的相關(guān)性,尤其與宮頸鱗癌FIGO分期、盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。方法:本組首先收集50例新鮮宮頸鱗癌的臨床樣本,之后提取新鮮宮頸癌組織及鄰近癌旁組織的總RNA與總蛋白;分別采用RT-PCR與實時熒光定量PCR技術(shù)分析miR-206與BAG3 mRNA的表達情況;利用Western blot檢測BAG3蛋白的表達情況;統(tǒng)計分析miR-206與BAG3的關(guān)系,明確二者與宮頸鱗癌患者臨床病理資料的相關(guān)性;重點分析miR-206、BAG3表達與盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。結(jié)果:1.與宮頸癌旁正常組織的表達水平相比,miR-206在子宮頸鱗癌組織中的表達水平明顯降低,而BAG3 mRNA或蛋白在宮頸鱗癌組織中的表達水平顯著上調(diào);差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01)。2.與沒有發(fā)生盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸鱗癌樣本相比,miR-206在發(fā)生轉(zhuǎn)移的宮頸鱗癌樣本中表達顯著下調(diào);然而,BAG3 mRNA及其蛋白在發(fā)生轉(zhuǎn)移的宮頸鱗癌樣本中表達明顯上調(diào);差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01)。3.宮頸鱗癌組織中,miR-206的表達水平與臨床FIGO分期、盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均明顯負相關(guān)(P0.05);而與患者的年齡、腫瘤直徑均無相關(guān)性(P0.05)。另外,BAG3 mRNA和蛋白的表達水平與臨床分期、盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)均呈明顯正相關(guān)(P0.05);而與患者的年齡、腫瘤直徑均無相關(guān)性(P0.05)。4.線性回歸與相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),miR-206表達與BAG3 mRNA或蛋白呈現(xiàn)明顯的負相關(guān)性(R2=0.841,P0.001;R2=0.766,P0.001)。結(jié)論:1.miR-206在宮頸鱗癌組織中表達下調(diào),BAG3 mRNA及其蛋白在宮頸鱗癌組織中表達上調(diào),提示miR-206在宮頸鱗癌中可能作為抑癌基因,而BAG3可能作為致癌基因發(fā)揮作用。2.miR-206與BAG3二者負相關(guān)且與FIGO分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān),提示二者可能參與了宮頸鱗癌的侵襲和轉(zhuǎn)移過程。第二部分 miR-206通過靶定BAG3表達影響宮頸癌細胞增殖、遷移及侵襲目的:1.鑒于miR-206與BAG3在宮頸癌組織中的表達以及負相關(guān)性,本部分將通過體外實驗深入研究miR-206與BAG3對宮頸癌細胞增殖、遷移及侵襲的影響以及二者的靶定關(guān)系。2.通過動物實驗探究miR-206對宮頸癌細胞生長增殖的影響,并對其中的相關(guān)機制進行探討,旨在明確miR-206在宮頸癌惡化進程中的作用機理,為尋找新的分子標志物和藥物靶點奠定基礎(chǔ)。方法:1.體外培養(yǎng)SiHa和HeLa細胞,RT-PCR與實時熒光定量PCR法檢測miR-206與BAG3 mRNA的表達,Western Blot法檢測BAG3蛋白的表達。2.miR-206模擬物(mimics)或?qū)φ誱RNAs(miR-NC)轉(zhuǎn)染SiHa和HeLa細胞,CCK-8法分析宮頸癌細胞增殖。3.通過傷口愈合和Matrigel的Transwell法明確miR-206對細胞遷移和侵襲能力的影響。4.生物信息學(xué)與雙熒光素酶報告基因分析miR-206與BAG3的靶定關(guān)系;5.構(gòu)建BAG3穩(wěn)定過表達或BAG3 siRNA(si-BAG3)沉默的慢病毒并感染SiHa和HeLa細胞,通過共轉(zhuǎn)染miR-206模擬物或miR-NC,分析干擾BAG3的表達是否能夠逆轉(zhuǎn)miR-206對癌細胞生物學(xué)作用。6.將SiHa細胞隨機分為四組:miR-206+si-BAG3轉(zhuǎn)染組;miR-206+si-control轉(zhuǎn)染組;miR-NC+si-BAG3轉(zhuǎn)染組;miR-NC+si-control轉(zhuǎn)染組。熒光定量PCR檢測細胞中miR-206與BAG3的表達。將各組細胞分別接種裸鼠皮下,建立裸鼠宮頸癌移植瘤模型,觀察裸鼠成瘤情況。游標卡尺測量瘤體大小,計算移植瘤體積及重量,繪制瘤體體積的折線圖。Western blot檢測瘤體內(nèi)BAG3蛋白的表達水平。結(jié)果:1.miR-206、BAG3在宮頸癌細胞中的表達與正常細胞相比,miR-206在SiHa和HeLa細胞表達明顯降低(P0.01)。另一方面,BAG3 mRNA和蛋白在SiHa和HeLa細胞中的表達相比于正常細胞明顯增加(P0.01)。2.miR-206抑制宮頸癌細胞增殖CCK-8檢測顯示,與對照組相比,miR-206過表達有效降低SiHa和HeLa細胞增殖(P0.01)。同時,免疫印跡法檢測細胞增殖相關(guān)蛋白,包括EGFR、Bcl-2和Bax蛋白;結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對照組相比,miR-206模擬物顯著降低了 SiHa和 HeLa細胞中表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)和Bcl-2的蛋白表達(P0.01)。相反,與對照組相比,轉(zhuǎn)染miR-206模擬物的SiHa和HeLa組中Bax蛋白表達顯著升高(P0.01)。3.miR-206抑制宮頸癌細胞遷移和侵襲傷口愈合實驗分析顯示,miR-206過表達明顯抑制SiHa和HeLa細胞的遷移能力(P0.01)。此外,Transwell實驗分析表明,與對照組相比,miR-206過表達明顯抑制SiHa和HeLa細胞侵襲能力(P0.01)。Western blot檢測侵襲相關(guān)蛋白后結(jié)果顯示,miR-206模擬物明顯降低SiHa和HeLa細胞中MMP2和MMP9的蛋白表達(P0.01)。4.BAG3的3'-UTR是miR-206的直接靶點雙熒光素酶報告基因結(jié)果顯示,miR-206模擬物顯著降低野生型組(BAG3-3'UTR-wt)細胞的熒光強度,且呈劑量依賴性(P0.01),而miR-206模擬物沒有改變突變組(BAG3-3'UTR-mut)細胞的熒光強度(P0.05)。Western blot分析顯示,共轉(zhuǎn)染miR-206模擬物和3'-UTR-wt的SiHa與Hela細胞株中,BAG3蛋白表達明顯降低,而在共轉(zhuǎn)染miR-206模擬物和3'-UTR-mut的SiHa與Hela細胞株中BAG3蛋白表達未見明顯改變(P0.05)。5.BAG3過表達部分逆轉(zhuǎn)了miR-206的抑制作用BAG3過表達有效地提高了 SiHa和HeLa細胞中BAG3蛋白表達。CCK-8分析顯示,BAG3過表達促進SiHa和HeLa細胞增殖,部分逆轉(zhuǎn)了miR-206抑制的細胞增殖(P0.01)。傷口愈合以及Transwell實驗分析表明,BAG3過表達也部分逆轉(zhuǎn)了miR-206模擬物抑制的SiHa和HeLa細胞遷移與侵襲(P0.01)。6.降低BAG3表達部分促進miR-206的抑制作用BAG3 siRNAs對BAG3蛋白表達有明顯的抑制作用。CCK-8分析表明,與其余組相比,miR-206模擬物連同BAG3 siRNA更有效抑制了 SiHa和HeLa細胞的增殖(P0.01)。傷口愈合以及Transwell實驗分析表明,與空白對照、單獨miR-206模擬物或單獨BAG3 siRNA處理組相比,miR-206模擬物連同BAG3 siRNA共轉(zhuǎn)染有效抑制了SiHa和HeLa細胞的遷移與侵襲(P0.01)。7.miR-206抑制了裸鼠移植瘤的生長各組的瘤內(nèi)含miR-206模擬物或si-BAG3的裸鼠均正常存活14天。Western blot檢測結(jié)果顯示,相比于miR-NC或沉默對照組,miR-206模擬物或si-BAG3顯著抑制BAG3表達(P0.01)。此外,miR-206模擬物和si-BAG3共同抑制BAG3蛋白的表達(P0.01)。腫瘤體積的統(tǒng)計分析表明,miR-206模擬物或si-BAG3轉(zhuǎn)染組的腫瘤體積明顯小于對照組(P0.01)。14天后,各組切除的移植瘤稱重分析的結(jié)果表明,miR-206模擬物或si-BAG3轉(zhuǎn)染組的腫瘤重量明顯低于對照組(P0.01)。值得注意的是,與其余三組相比,miR-206模擬物與si-BAG3的共轉(zhuǎn)染組表現(xiàn)出了最低的腫瘤重量和體積(P0.01)。結(jié)論:1.miR-206在宮頸癌中可能作為抑癌基因,抑制宮頸癌細胞增殖、遷移、侵襲和移植瘤的形成。BAG3在宮頸癌中可能作為致癌基因,促進宮頸癌細胞增殖、遷移與侵襲。2.miR-206通過靶定BAG3表達影響宮頸癌細胞增殖、遷移、侵襲和移植瘤的形成。miR-206的上調(diào)或BAG3的沉默可分別或共同抑制移植瘤的生長。
【圖文】：

圖１．邋ｍ邋ｉ邋Ｒ－２０６與ＢＡＧ３在宮頸鱗癌組織中的表達逡逑Ａ：邋ＲＴ－ＰＣＲ檢測并半定量分析ｍｉＲ－２０６在宮頸淲癌和癌旁正常組織中的表逡逑達；Ｂ：邋ＲＴ－ＰＣＲ檢測并半定量分析ＢＡＧ３ｍＲＮＡ在宮頸淲癌和癌旁正常組織中逡逑的表達；Ｃ：邋Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔ并半定量分析檢測ＢＡＧ３蛋白在宮頸淲癌和癌旁正常逡逑組織中的表達。逡逑

混合均句，用相應(yīng)的培養(yǎng)液調(diào)整終濃度為５９ｇ／ｍＬ。之后，加入到調(diào)整好濃度的混合液中，目的是有效提升轉(zhuǎn)染的效率。、逡逑（３）用移液器全部吸取培養(yǎng)皿中的細胞培養(yǎng)液，同時，加入ｌｍＬ好的上述混合液，過夜。另外，，用移液器全部吸取培養(yǎng)皿中的培養(yǎng)液后，不含Ｐｏｌｙｂｒｅｎｅ的混合培養(yǎng)液，繼續(xù)培養(yǎng)，換液，傳代。２ｄ后，我們素篩選成功轉(zhuǎn)染慢病毒顆粒的細胞。逡逑（４）邐２－３邋ｄ的時間換一次含嘌呤霉素的培養(yǎng)液，最后將得到穩(wěn)定Ｂ細胞株；空白對照的轉(zhuǎn)染步驟同上；Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔ鑒定轉(zhuǎn)染的細胞。逡逑５．邋ＢＡＧ３相關(guān)表達載體的構(gòu)建逡逑（１）首先，我們用Ｋｐｎｌ和Ｘｈｏｌ兩種限制性核酸內(nèi)切酶對骨架質(zhì)酶切后的產(chǎn)物將會用瓊脂糖凝膠電泳的方法進行回收，酶切后的片大�。▓D１）。逡逑Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ邋ｐｏｌｙ（Ａ）逡逑邐ｓｉ門邋ａｌｔｒａｎｓｃｒｉｔｉｏｎａｌ逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R737.33

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本文編號：2678797