【摘要】：第一部分TP53基因Arg72Pro多態(tài)性對(duì)中國(guó)人群宮頸癌易感性影響的分析目的:以回顧性研究方式,收集宮頸癌患者及對(duì)照組的臨床樣本及資料,從遺傳多態(tài)性角度,探討單核苷酸多態(tài)性對(duì)宮頸癌易感性的影響。納入研究的基因有TP53、TNRC9、2q35-rs13387042、FGFR2、MAP3K1,旨在為宮頸癌的防治及預(yù)后的評(píng)估提供分子學(xué)上的理論指導(dǎo)及新的思路。方法:對(duì)資料進(jìn)行了系統(tǒng)的搜索。檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)包括Pubmed,Springer Link,Ovid,Chinese biomedical database,Chinese National Knowledge infrastructure及Chinese Wanfang Database。這些研究的截止年份為2014年3月。檢索的詞條分別為T(mén)P53、P53、單核苷酸多態(tài)性及宮頸癌。回顧性研究將通過(guò)人為選擇以確定其是否符合準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)。接著對(duì)符合納入條件的數(shù)據(jù)進(jìn)行提取分析。研究TP53基因Arg72Pro多態(tài)性對(duì)中國(guó)人群宮頸癌易感性影響的分析。結(jié)果:Pro/Pro基因型與宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(Pro/Pro vs.Arg/Pro+Arg/Arg:OR=1.55,95%CI:1.20-1.99;Pro/Pro vs.Arg/Pro:OR=1.65,95%CI:1.26-2.16)。但在較為敏感的模型,固定效應(yīng)模型及隨機(jī)效應(yīng)模型中,并未出現(xiàn)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。且在合并的OR值中,并未出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性的改變,這說(shuō)明該結(jié)果穩(wěn)定且可信度高。結(jié)論:本meta分析結(jié)果顯示TP53基因72位點(diǎn)的多態(tài)性與中國(guó)人群,尤其是漢族的宮頸癌患病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。其他種族人群的研究目前仍有限,開(kāi)展大樣本研究與學(xué)科廣泛探討TP53基因Arg72Pro多態(tài)性和宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系是很有必要的,這將大大有助于驗(yàn)證發(fā)表論文得到的總結(jié)結(jié)果。第二部分與宮頸癌發(fā)病相關(guān)的SNPs篩選目的:復(fù)雜性基因疾病是指由于遺傳和環(huán)境因素的共同作用引起的疾病。宮頸癌為多基因遺傳易感性疾病,是由基因和病毒共同作用引起的疾病。由基因引起的宮頸癌是可以遺傳的。目前通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)已經(jīng)鑒定出的與人類(lèi)疾病相關(guān)聯(lián)的SNP位點(diǎn)有439個(gè)。我們擬通過(guò)GWAS篩選實(shí)驗(yàn)組中的宮頸癌相關(guān)基因的SNP位點(diǎn),并與對(duì)照組比較,從而得到變異的等位基因。方法:GWAS:病例組來(lái)自2015年1月至2016年12月在我院及北京某腫瘤醫(yī)院就診并經(jīng)病理確診為宮頸癌300例患者,選擇同期在我院就診健康婦女共300例做對(duì)照組。對(duì)照組的納入標(biāo)準(zhǔn)為檢查無(wú)陽(yáng)性結(jié)果,且既往未發(fā)現(xiàn)腫瘤病史,并行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查或陰道鏡檢查/活檢,排除癌前病變患者及宮頸癌患者。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組行全基因組相關(guān)分析,在兩個(gè)人群中分別對(duì)樣本中給所有的SNP進(jìn)行分型,之后再交換重復(fù)測(cè)量對(duì)方得到的陽(yáng)性SNPs,保證低假陽(yáng)性率,隨后在較大樣本中重復(fù)陽(yáng)性結(jié)果又最大程度地避免了假陽(yáng)性的產(chǎn)生,找到與宮頸癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的SNPs。結(jié)果:共挑選出6個(gè)SNPs(rs1042522,rs3083662,rs13387042,rs2981582,r s1219648)位點(diǎn)作為篩選的對(duì)象。共涉及5個(gè)基因,其中FGFR2基因檢出兩個(gè)SNP位點(diǎn)。結(jié)論通過(guò)GWAS篩選,我們共選出了6個(gè)可能相關(guān)位點(diǎn),包括rs1042522,rs13387042,rs2981582,rs1219648,rs889312。接下來(lái)將選取宮頸癌患者及健康對(duì)照人群,對(duì)上述6個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行病例對(duì)照研究,檢測(cè)單核苷酸多態(tài)性是否影響宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。第三部分SNP對(duì)漢族女性宮頸癌易感性的影響目的:通過(guò)比較宮頸癌組與健康對(duì)照6個(gè)篩選位點(diǎn)(rs1042522、rs3803662、rs13387042、rs2981582、rs1219648、rs889312)的等位基因頻率及基因型頻率,評(píng)價(jià)上述候選位點(diǎn)在中國(guó)漢族部分女性宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中的作用,探討所選擇位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性是否影響了中國(guó)漢族部分女性的宮頸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。為制作快速有效的有針對(duì)性的基因芯片,對(duì)潛在患者進(jìn)行更快捷簡(jiǎn)便的篩選提供科學(xué)依據(jù),將診斷、檢測(cè)及治療一體化,搭建針對(duì)性的宮頸癌預(yù)防診治平臺(tái)。方法:本研究以對(duì)病例對(duì)照研究的方式,收集宮頸癌患者及對(duì)照患者的臨床樣本及資料,從遺傳多態(tài)性角度入手,探討單核苷酸多態(tài)性對(duì)宮頸癌易感性的影響。其實(shí)納入研究的基因有TP53,TNRC9,2q35-rs13387042,FGFR2,MAP3K1,旨在為宮頸癌的防治及預(yù)后的評(píng)估提供分子學(xué)上的理論指導(dǎo)及新的思路。結(jié)果:(1)在6個(gè)經(jīng)GWAS篩選出的基因中,僅有TP53基因rs1042522在基因頻率及分布中出現(xiàn)了差異。而在其他篩選出的基因中,實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組的基因頻率及基因分布均未出現(xiàn)顯著性差異。(2)攜帶CG基因型的人患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)較攜帶CC及GG基因型的患者患病風(fēng)險(xiǎn)高,其中OR值(95%CI)為1.42(1.13-1.54)。(3)經(jīng)檢測(cè),rs3803662多態(tài)性的三種基因型CC、TT、CT在宮頸癌中的分布頻率分別是20%,41%及39%。在正常對(duì)照組中,其頻率分別為26%,44%及30%。在宮頸癌組及正常對(duì)照組的比較中,其分布不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異(p0.05)。(4)經(jīng)檢測(cè),rs13387042多態(tài)性的三種基因型AA、GG、AG在宮頸癌中的分布頻率分別是20%,41%及39%。在正常對(duì)照組中,其頻率分別為4%,75%及21%。在宮頸癌組及正常對(duì)照組的比較中,其分布不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異(p0.05)。(5)rs2981582多態(tài)性的三種基因型CC、TT、CT在宮頸癌中的分布頻率分別是46%,9%及45%。在正常對(duì)照組中,其頻率分別為51%,12%及37%。在宮頸癌組及正常對(duì)照組的比較中,其分布不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異(p0.05)。(6)rs1219648多態(tài)性的三種基因型AA、GG、AG在宮頸癌中的分布頻率分別是38%,13%及49%。在正常對(duì)照組中,其頻率分別為44%,12%及44%。在宮頸癌組及正常對(duì)照組的比較中,其分布不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異(p0.05)。(7)以等位基因A作為參照,等位基因在C在健康組和宮頸癌組中的OR值0.81(0.66-1.29)。兩組互相比較,p0.05,故在等位基因A及等位基因C中,在健康組和宮頸癌組中的分布無(wú)明顯差異,不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:在6個(gè)經(jīng)GWAS篩選出的基因中,僅有TP53基因rs1042522在基因頻率及分布中出現(xiàn)了差異。本研究結(jié)果對(duì)中國(guó)漢族宮頸癌高危人群的篩查、監(jiān)測(cè)和基因預(yù)防具有重要意義,為宮頸癌致癌機(jī)制的深入研究提供了很有價(jià)值的理論基礎(chǔ),并為下一步研究p53 Arg72Pr多態(tài)性與新疆維族、漢族宮頸癌遺傳易感性的關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。對(duì)此研究結(jié)果仍需要進(jìn)一步通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查獲取宮頸癌危險(xiǎn)因素的相關(guān)資料并進(jìn)行多因素分層分析,并擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究,使結(jié)論更加可信。
【圖文】：

如果合并的效應(yīng)值是OR值，那么權(quán)重系數(shù)以及l(fā)n(ORMH)的標(biāo)準(zhǔn)誤差分別表3. 結(jié)果3.1 對(duì)納入的研究進(jìn)行描述納入了111項(xiàng)實(shí)驗(yàn)對(duì)照研究，其中包括14篇論著，發(fā)表年份為1999年至2同時(shí)，256項(xiàng)研究被排除。納入研究的選擇的流程圖如圖所示（圖1-1）。

結(jié)果顯示，在醫(yī)院來(lái)源的人群中， Pro/Pro基因型與宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 相 關(guān) （ Pro/Pro vs Arg/Pro+Arg/Arg:OR=1.55,95% CI:1.20-1.99,Pro/Pro rg/Pro:OR=1.65,95% CI:1.26-2.16）。但在較為敏感的模型，固定效應(yīng)模型及隨應(yīng)模型中，并未出現(xiàn)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p>0.05）。另外在合并的OR值中，出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性的改變，這說(shuō)明該結(jié)果穩(wěn)定且可信度高（圖1-2）。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R737.33

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本文編號(hào)：2674252