【摘要】：研究背景多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡婦女常見的內(nèi)分泌激素代謝紊亂性疾病,亦是引起不孕的最常見原因。至今為止PCOS的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚,目前的研究主要集中在遺傳相關(guān)基因因素、環(huán)境因素及卵巢局部分子生物學(xué)改變因素等方面。越來(lái)越多的證據(jù)表明,PCOS患者異常的卵泡發(fā)育過(guò)程導(dǎo)致了卵子發(fā)育潛能低下。我們的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)卵泡期超長(zhǎng)方案促排卵的PCOS患者能夠獲得較高的卵子成熟率及優(yōu)質(zhì)胚胎率,推測(cè)超長(zhǎng)降調(diào)后可能通過(guò)調(diào)控某種信號(hào)通路促進(jìn)了卵子成熟以及后續(xù)IVF結(jié)局的改善。卵丘顆粒細(xì)胞(cumulus granulosacells)緊緊圍繞在卵母細(xì)胞的周圍,通過(guò)與卵母細(xì)胞周圍的縫隙連接為卵母細(xì)胞提供能量,對(duì)卵母細(xì)胞的發(fā)育成熟具有十分重要的調(diào)控作用。Wnt基因所編碼的蛋白是一類分泌型糖蛋白,它可以通過(guò)自分泌或者旁分泌作用,激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá),調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、遷移、極性化以及凋亡。經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑在不同物種中該通路的分子機(jī)制具有極高的保守性,其分子機(jī)制為:Wnt/β-catenin信號(hào)分子的受體是卷曲蛋白(Frizzled),而低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6(LRP5/6)則是其輔助受體,β-catenin是Wnt/β-catenin信號(hào)通路的下游樞紐信號(hào)分子。當(dāng)Wnt信號(hào)通路特異性抑制物出現(xiàn)在細(xì)胞外時(shí),Wnt蛋白與其受體的結(jié)合將會(huì)受到抑制,細(xì)胞質(zhì)中的β-catenin隨即與由軸蛋白(Axin)、糖原合成酶-3β(GSK-3β)和結(jié)腸腺癌息肉蛋白(APC)三者共同形成的降解復(fù)合物結(jié)合,與此同時(shí),β-catenin被該降解復(fù)合物上的GSK-3β磷酸化,磷酸化后的β-catenin被蛋白酶體降解,最終導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中的β-catenin水平顯著降低。當(dāng)細(xì)胞外不存在Wnt信號(hào)通路抑制物時(shí),Wnt蛋白可與細(xì)胞膜上的Frizzled和LRP5/6受體結(jié)合,進(jìn)而通過(guò)兩條途徑抑制胞質(zhì)內(nèi)的β-catenin降解,最終β-catenin達(dá)到一定量時(shí),可向細(xì)胞核內(nèi)移位,并與細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子 TCF/LEF(T-cell factor/lymphocyte enhancer binding factor)家族及其它轉(zhuǎn)錄共激活因子結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體,該復(fù)合體作為轉(zhuǎn)錄激活因子可引起Wnt/β-catenin信號(hào)通路的靶基因表達(dá),從而發(fā)揮調(diào)控作用。黃鑫等人分離到PCOS患者卵丘顆粒細(xì)胞中的差異表達(dá)基因,pathway分析發(fā)現(xiàn)部分上調(diào)表達(dá)基因(WNT8A;SOX17;FZD3;CHP2)是Wnt/β-catenin信號(hào)通路的成員基因,這說(shuō)明Wnt/β-catenin信號(hào)通路可能參與了 PCOS患者卵子發(fā)育的調(diào)控。因此,為了探討Wnt/β-catenin信號(hào)通路在卵泡期超長(zhǎng)方案促排卵的PCOS患者卵子成熟中的調(diào)控機(jī)理,我們的研究設(shè)計(jì)分成以下三部分:第一部分 PCOS患者IVF促排卵方案的新選擇-卵泡期超長(zhǎng)降調(diào)節(jié)促排卵方案目的:評(píng)價(jià)3種IVF促排卵方案治療多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的療效,從而分析優(yōu)先選擇的IVF促排卵方案。方法:將408例PCOS患者(464個(gè)治療周期)分為3組:IVF1組(口服避孕藥長(zhǎng)方案,n=91)、IVF2組(GnRH拮抗劑方案,n=80)、IVF3組(卵泡期超長(zhǎng)方案,n=293),統(tǒng)計(jì)分析IVF結(jié)局。結(jié)果:卵泡期超長(zhǎng)方案組獲卵數(shù),卵子成熟率,優(yōu)質(zhì)胚胎率明顯高于其他2組,組間差異有顯著性;新鮮胚胎移植后卵泡期超長(zhǎng)方案組妊娠率明顯高于其他組,組間有差異;3組的受精率,卵裂率均無(wú)明顯差異。結(jié)論:本研究表明卵泡期超長(zhǎng)降調(diào)方案治療過(guò)程簡(jiǎn)便、卵子成熟率、優(yōu)質(zhì)胚胎率及妊娠率高,是PCOS患者體外受精促排卵方案的良好選擇。第二部分:Wnt/β-catenin信號(hào)通路在PCOS患者卵子成熟過(guò)程中的調(diào)控(一)小鼠卵泡發(fā)育中的Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)方法:1.正常33日齡性成熟FVB和ICR雌小鼠經(jīng)頸椎脫臼法處死;2.取左右卵巢,剃掉卵巢表面多余脂肪后,放入含有PBS的1.5ml EP管中;3.提取組織蛋白;4.免疫組化法檢測(cè)Wnt信號(hào)通路蛋白LRP5/6、GSK3α,β、DVI3、TCF-4蛋白在小鼠卵巢組織中的定位;5.WesternBlot 法檢測(cè) Wnt 信號(hào)通路蛋白 LRP5/6、GSK3α,β、DVI3、TCF-4 蛋白在小鼠卵巢組織中的表達(dá)水平。結(jié)果:1.免疫組化法檢測(cè)Wnt信號(hào)通路蛋白在小鼠卵巢組織中的定位。(1).免疫組化法檢測(cè)LRP5/6、GSK3α,β蛋白在小鼠卵巢組織中的定位,結(jié)果顯示:LRP5/6蛋白在小鼠的卵巢組織細(xì)胞膜上高表達(dá),GSK3α,β蛋白在小鼠的卵巢組織細(xì)胞的胞漿中表達(dá)。(2).免疫組化法檢測(cè)TCF-4,DVI3蛋白在小鼠卵巢組織中的定位,結(jié)果顯示:DVI3蛋白在細(xì)胞內(nèi)膜上高表達(dá),TCF-4蛋白在細(xì)胞核中高表達(dá)。2.Western Blot法檢測(cè) Wnt信號(hào)通路蛋白在小鼠卵巢組織中的表達(dá)。(1).WB法檢測(cè)小鼠卵巢組織DVI3蛋白,結(jié)果顯示:DVI3蛋白在FVB小鼠卵巢組織中高表達(dá),但在ICR小鼠卵巢組織中表達(dá)較低。(2).WB法檢測(cè)小鼠卵巢組織LRP5/6蛋白,結(jié)果顯示:在小鼠的卵巢組織中未檢測(cè)到LRP5/6表達(dá),且磷酸化LRP5/6后結(jié)果不明顯。(3).WB法檢測(cè)小鼠卵巢組織TCF-4蛋白,結(jié)果顯示:TCF-4蛋白在FVB小鼠卵巢組織中高表達(dá),但在ICR小鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)較低。結(jié)論:1.IHC結(jié)果表明LRP5/6蛋白在小鼠的卵巢組織細(xì)胞外膜上高表達(dá),DVI3蛋白在細(xì)胞內(nèi)膜上高表達(dá),GSK3α,β蛋白在細(xì)胞漿中表達(dá),TCF-4蛋白在細(xì)胞核中高表達(dá)。2.WB法檢測(cè)細(xì)胞膜上受體LRP5/6蛋白在小鼠的卵巢組織中未見表達(dá),磷酸化結(jié)果不明顯,需要更換抗體進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。WB結(jié)果顯示TCF-4,DVI3蛋白在FVB小鼠卵巢組織細(xì)胞中高表達(dá),但在ICR小鼠卵巢組織細(xì)胞中表達(dá)較低。理論上,因?yàn)樵摲肿雍苤匾捅Ｊ?為什么種屬間出現(xiàn)差異還有待進(jìn)一步研究。3.以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Wnt信號(hào)通路在小鼠卵泡形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用,可能是通過(guò)細(xì)胞膜上LRP5/6的磷酸化,促使內(nèi)膜上DVI3的激活,調(diào)控胞內(nèi)GSK3α,β,激活β-catenin,進(jìn)而調(diào)控核內(nèi)TCF轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,開始基因的轉(zhuǎn)錄。(二)Wnt/β-catenin信號(hào)通路在P OS患者卵丘顆粒細(xì)胞中的調(diào)控方法:1.PCOS患者采用卵泡期超長(zhǎng)降調(diào)節(jié)促排卵,取卵后收集不同成熟度的卵丘顆粒細(xì)胞。2.制備細(xì)胞爬片。3.免疫熒光細(xì)胞化學(xué)法檢測(cè)卵丘顆粒細(xì)胞LRP5/6、DVI3、GSK3α,β、CDH1、CTNNB1蛋白定位。4.Western Blot法檢測(cè)不同成熟度卵子卵丘顆粒細(xì)胞LRP5/6、DVI3、GSK3a,β、TCF-4、CDH1、CTNNB1蛋白表達(dá)水平。結(jié)果:1.免疫熒光法檢測(cè)Wnt信號(hào)通路蛋白在卵丘顆粒細(xì)胞中的定位。(1).免疫熒光法檢測(cè)LRP5/6、DVI3、GSK3α,β蛋白在顆粒細(xì)胞中的定位,結(jié)果顯示:LRP5/6、DVI3蛋白在顆粒細(xì)胞膜上表達(dá),GSK3α,β蛋白在顆粒細(xì)胞胞質(zhì)中表達(dá)。(2).免疫熒光法檢測(cè)CDH1,CTNNB1蛋白在顆粒細(xì)胞中的定位,結(jié)果顯示:CDH1、CTNNB1蛋白在顆粒細(xì)胞胞質(zhì)中表達(dá)。2.WB法檢測(cè)Wnt信號(hào)通路蛋白在卵丘顆粒細(xì)胞中的表達(dá)。(1).WB法檢測(cè)CDH1,CTNNB1蛋白在顆粒細(xì)胞中的表達(dá),結(jié)果顯示CDH1蛋白含量:MII 組 1.4093±0.2566,GV 組 1.4124±0.0575,GV 組 CDH1 蛋白含量高于MII組,但差異無(wú)顯著性(P0.05)。CTNNB1蛋白含量:MII組0.0595±0.0155,GV組0.0588±0.0078,MII組CTNNB1蛋白含量高于GV組,但差異無(wú)顯著性(P0.05)(2).WB法檢測(cè)LRP5/6、GSK3α,β、DVI3、TCF-4蛋白在卵丘顆粒細(xì)胞中的表達(dá),結(jié)果顯示在顆粒細(xì)胞中未檢測(cè)到LRP5/6、GSK3α,β、DVI3、TCF-4蛋白的表達(dá)。結(jié)論:1.免疫熒光法檢測(cè)LRP5/6、DVI3、GSK3α,β、CDH1、CTNNBI蛋白在顆粒細(xì)胞中的定位,LRP5/6、DVI3蛋白在顆粒細(xì)胞膜上表達(dá),GSK3α,β,CDH1,CTNNB1蛋白在顆粒細(xì)胞胞質(zhì)中表達(dá)。2.WB結(jié)果顯示CDH1,CTNNB1蛋白在顆粒細(xì)胞中高表達(dá),在不同成熟度顆粒細(xì)胞CDH1,CTNNB1蛋白表達(dá)無(wú)顯著性差異。但CDH1蛋白含量隨著顆粒細(xì)胞成熟呈降低趨勢(shì),CTNNB1蛋白含量隨著顆粒細(xì)胞成熟呈升高趨勢(shì)。WB結(jié)果顯示在顆粒細(xì)胞中未檢測(cè)到GSK3α,β、DVI3、TCF-4蛋白的表達(dá),可能需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。3.以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Wnt信號(hào)通路在PCOS患者卵泡形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。可能是通過(guò)細(xì)胞膜上LRP5/6的磷酸化,促使內(nèi)膜上DVI3的激活,進(jìn)而調(diào)控胞內(nèi)GSK3α,β,激活β-catenin,進(jìn)而調(diào)控核內(nèi)TCF轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,開始基因的轉(zhuǎn)錄。第三部分Wnt/β-catenin信號(hào)通路基因組編輯方法:1.Wnt/β-catenin信號(hào)通路基因組編輯載體的構(gòu)建。2.質(zhì)粒的轉(zhuǎn)染。3.熒光表達(dá)載體通過(guò)顯微注射導(dǎo)入人類胚胎。4.熒光表達(dá)載體顆粒細(xì)胞轉(zhuǎn)染。5.人類胚胎基因組編輯方法建立。結(jié)果:1.FnCpfl載體構(gòu)建:針對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的4個(gè)對(duì)應(yīng)基因設(shè)計(jì)了相關(guān)的CrRNA序列并完成了質(zhì)粒的構(gòu)建及其活性的檢測(cè)。2.質(zhì)粒顯微注射入廢棄受精卵后能表達(dá)對(duì)應(yīng)的熒光蛋白。3.人類顆粒細(xì)胞轉(zhuǎn)染效率低。4.重組SaCas9蛋白顯微注射后能編輯人類的VEGF基因。結(jié)論:1.對(duì)Wnt通路中4個(gè)對(duì)應(yīng)基因設(shè)計(jì)了相關(guān)的CrRNA序列,成功構(gòu)建了Wnt/β-catenin信號(hào)通路基因組編輯載體,同時(shí)在HEK-293細(xì)胞中測(cè)試到它們具有活性。2.質(zhì)粒顆粒細(xì)胞轉(zhuǎn)染效率低,需優(yōu)化轉(zhuǎn)染條件(含慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo))。3.CRISPR/SaCas9能夠?qū)θ祟愂芫堰M(jìn)行基因組編輯。
【圖文】：

逡逑異；３組的受精率，，卵裂率均無(wú)明顯差異（圖２）。（詳見附錄１）逡逑ｎｕｍｂｅｒ．ｅｇｇｓ邋ａｎｄ邋ＩＶＦ逡逑ｌｏｏｍ邋Ｉ邋．逡逑§邋￣１邐９０００％邋１逡逑Ｔ邐７０００Ｓ邋■邐■邋ｍ逡逑Ｉ邐＾邐＿邋＿ｌ邋…逡逑＾邋■邐５０}保咤濉鰣濉觥鰣濉巍隼ǹ辜鈴義希　鰣濉鰣澹殄澹歟椋歟椋歟歟戾義希桑鄭疲卞危伲媯插危蓿沖緯墑?shì)灕邋受?至邋印裂Ｓ邋優(yōu)旺Ｓ逡逑圖２邋ＩＶＦ結(jié)局比較逡逑２．３邋３組患者的臨床結(jié)局比較逡逑新鮮胚胎移植后卵泡期超長(zhǎng)方案組妊娠率明顯高于其他組，組間有差異；逡逑ＯＣ長(zhǎng)方案的ＯＨＳＳ率及自然流產(chǎn)率是三組中最高的，差異有顯著性（Ｐ＜０．０５）逡逑（圖３邋）ｂ邋（詳見附錄２）逡逑６０．００％逡逑５０．００％逡逑４０００％邐＇邐邐■起長(zhǎng)逡逑２０．００％逡逑＾邋ｍ邋＼逡逑０。。％邐＾＼＾７逡逑妊媚幨邐ＯＨＳＳ幨邐自然流產(chǎn)或?qū)m外孕幨逡逑圖３臨床結(jié)局比較逡逑三、討論逡逑研究表明ＰＣＯＳ的發(fā)生率為５％？１０％，占排卵性不孕的３０％？６０％１４。近逡逑２３逡逑

§邋￣１邐９０００％邋１逡逑Ｔ邐７０００Ｓ邋■邐■邋ｍ逡逑Ｉ邐＾邐＿邋＿ｌ邋…逡逑＾邋■邐５０}保咤濉鰣濉觥鰣濉巍隼ǹ辜鈴義�！■堝■堝ｉ邋e椋歟椋歟歟戾義希桑鄭疲卞危伲媯插危蓿沖緯墑?shì)灕邋受?至邋印裂Ｓ邋優(yōu)旺Ｓ逡逑圖２邋ＩＶＦ結(jié)局比較逡逑２．３邋３組患者的臨床結(jié)局比較逡逑新鮮胚胎移植后卵泡期超長(zhǎng)方案組妊娠率明顯高于其他組，組間有差異；逡逑ＯＣ長(zhǎng)方案的ＯＨＳＳ率及自然流產(chǎn)率是三組中最高的，差異有顯著性（Ｐ＜０．０５）（圖３邋）ｂ邋（詳見附錄２）逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R714.8;R711.75

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8 衣曉峰;哈醫(yī)大發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌發(fā)生中新的信號(hào)通路[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2009年

9 記者 劉海英;英發(fā)現(xiàn)細(xì)胞信號(hào)通路新“剎車”蛋白[N];科技日?qǐng)?bào);2012年

10 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院血液腫瘤科 呂躍 王華;難治性HL研究砥礪前行[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2013年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 馬莉;Shh信號(hào)通路在梅花鹿鹿茸軟骨細(xì)胞分化過(guò)程中的作用及調(diào)控機(jī)理[D];吉林大學(xué);2019年

2 胡奕;RACK1調(diào)控NF-κB信號(hào)通路在幽門螺桿菌感染致癌中的作用及機(jī)制[D];南昌大學(xué);2019年

3 張輝;Erythropoietin信號(hào)通路對(duì)成體大鼠脊髓內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

4 吳慧;活性多肽的表達(dá)及功能研究[D];國(guó)防科學(xué)技術(shù)大學(xué);2017年

5 韓晶晶;Nrf2信號(hào)通路在急性移植物抗宿主病中的作用及機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2018年

6 朱建偉;MAPK/纖調(diào)蛋白信號(hào)通路在氧化應(yīng)激介導(dǎo)慢性胰腺炎纖維化中的機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

7 孫海濤;NF-κB P65通過(guò)Wnt信號(hào)通路調(diào)控HSCs活化的分子機(jī)制及鱉甲寡肽I-C-F-6的干預(yù)作用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

8 魯茜;TGF-β1/PI3K/Akt信號(hào)通路在糖尿病腎病中的作用[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

9 王凡;HIF-1信號(hào)通路在多囊卵巢綜合征中的作用及其調(diào)控機(jī)制[D];福建師范大學(xué);2017年

10 肖華;吡非尼酮抑制Hedgehog信號(hào)通路延緩肺纖維化[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 邵憶佳;CLDN6通過(guò)ERK-Sp1信號(hào)通路下調(diào)cyclin D1抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的作用[D];吉林大學(xué);2019年

2 楊韓清;SHH信號(hào)通路通過(guò)骨橋蛋白調(diào)控胰腺癌相關(guān)機(jī)制研究[D];江蘇大學(xué);2019年

3 李辰躍;膜聯(lián)蛋白A2通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜新生血管形成的作用研究[D];中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2019年

4 楊碧娟;新型菲啶類Wnt信號(hào)通路激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)合成和構(gòu)效關(guān)系研究[D];云南大學(xué);2018年

5 張翔;乙型肝炎病毒相關(guān)蛋白介導(dǎo)Hedgehog信號(hào)通路的異常激活并促進(jìn)肝細(xì)胞癌細(xì)胞的惡性表型[D];南昌大學(xué);2019年

6 銀臻;阻斷SHH信號(hào)通路對(duì)MDS細(xì)胞增殖抑制與誘導(dǎo)凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2019年

7 劉明;TLR2介導(dǎo)的信號(hào)通路在S.uberis感染中的作用[D];南京農(nóng)業(yè)大學(xué);2017年

8 趙珍;白介素2及其突變體信號(hào)通路的研究[D];天津大學(xué);2018年

9 蔡春濤;Sox4通過(guò)Wnt信號(hào)通路影響成脂定向的研究[D];廈門大學(xué);2018年

10 李婷;柴黃清胰活血顆粒對(duì)重癥急性胰腺炎模型大鼠JNK/P38MAPK信號(hào)通路的影響[D];西南醫(yī)科大學(xué);2019年

本文編號(hào)：2672646