【摘要】：目的:1)分析中晚期宮頸鱗癌患者臨床和病理特點(diǎn),比較有無(wú)HPV感染患者臨床和病理的差異,探討HPV感染與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律及預(yù)后特征。2)分析HPV16感染患者E1、E2蛋白抗原多肽特異性CTL免疫應(yīng)答頻率、強(qiáng)度與臨床特征及預(yù)后的相關(guān)性,為宮頸癌治療性疫苗研究提供參考依據(jù)。3)比較HPV16感染患者外周血和癌組織中CD4+、CD8+T細(xì)胞上CTLA-4、PD-1、Tim-3表達(dá)水平的差異及臨床特征的相關(guān)性,分析PD-1、Tim-3共表達(dá)情況,探討放射治療過(guò)程中患者外周血中CTLA-4、PD-1、Tim-3表達(dá)水平的變化,為晚期宮頸癌患者聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療提供理論基礎(chǔ)。方法:1)收集2014年1月至2017年12月在新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院住院治療的中晚期宮頸鱗癌初治患者194例,記錄患者基本臨床病理特征、HPV感染狀態(tài)及CT顯示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)情況,并對(duì)患者進(jìn)行隨訪。2)選取第一部分研究中感染HPV16型的中晚期宮頸鱗癌患者66例和體檢的60例HPV16陰性健康對(duì)照女性。使用EDTA抗凝管抽取治療前患者和體檢的健康女性外周肘靜脈血15mL,分離出外周血中PBMC,采用ELISPOT試驗(yàn)檢測(cè)患者和健康對(duì)照人群外周血T細(xì)胞對(duì)HPV16 E1、E2蛋白抗原多肽的特異性CTL免疫反應(yīng)水平。3)選取HPV16型感染的中晚期宮頸鱗癌患者進(jìn)行研究,共納入63例。使用EDTA抗凝管采集患者治療前、治療中及治療結(jié)束時(shí)外周肘靜脈血15mL,使用活檢鉗采集患者入院治療前的宮頸癌組織,分離外周血中PBMC和組織中的TIL。采用多色流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)外周血和癌組織中CD4+、CD8+T細(xì)胞上CTLA-4、PD-1和Tim-3的表達(dá)情況。結(jié)果:1)194例中晚期宮頸鱗癌患者中有155例檢測(cè)到HPV陽(yáng)性,39例患者檢測(cè)HPV陰性,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者85例,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者109例。HPV陽(yáng)性與陰性患者在SCC-Ag、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分組間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);SCC-Ag在HPV陽(yáng)性分組中表達(dá)量高于HVP陰性組,HPV陽(yáng)性組中淋巴結(jié)直徑高于HPV陰性組;淋巴結(jié)分站中一站HPV陽(yáng)性率87.71%,二站HPV陽(yáng)性率78.57%,三站HPV陽(yáng)性率100%,第三站中HPV陽(yáng)性率最高;HPV陽(yáng)性患者的PFS、OS與陰性患者比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);HPV陽(yáng)性并發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的患者與未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的PFS、OS比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2)宮頸鱗癌患者HPV16 E1和E2抗原多肽的CTL免疫陽(yáng)性反應(yīng)頻率高于健康對(duì)照人群,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),患者HPV16 E1抗原多肽的CTL免疫陽(yáng)性反應(yīng)強(qiáng)度高于健康對(duì)照人群,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);患者HPV16 E1特異性CTL反應(yīng)頻率在腫瘤分期、TSGF、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分組中比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≤0.05);單因素分析顯示,年齡是患者PFS因素,HPV16 E1反應(yīng)是影響患者PFS、OS因素;多因素分析顯示,年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響PFS的重要因素,HPV16E1反應(yīng)是患者PFS、OS重要的影響因素;從生存曲線分析HPV16 E1陽(yáng)性反應(yīng)組患者PFS、OS好于HPV16 E1陰性組患者。3)感染HPV16型中晚期宮頸癌鱗患者外周血中以CD8+CTLA-4+T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)量最高,宮頸癌組織中以CD8+PD-1+T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)量最高;宮頸癌組織中CD4+、CD8+T細(xì)胞上PD-1、Tim-3的表達(dá)高于外周血,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);患者外周血中CD8+T細(xì)胞上CTLA-4的表達(dá)高于癌組織,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);相關(guān)性分析,外周血中CD4+、CD8+T細(xì)胞上PD-1和Tim-3的表達(dá)量隨著組織中表達(dá)量的增高而增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);患者外周血中CD4+CTLA-4+T細(xì)胞在病理分級(jí)中分組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),外周血中CD4+Tim-3+T細(xì)胞在BMI、FIGO分期、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);患者外周血中CD8+CTLA-4+T細(xì)胞在病理分級(jí)中比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),外周血中CD8+PD-1+T細(xì)胞表達(dá)量在腫瘤大小分組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),外周血中CD8+Tim-3+T細(xì)胞在病理分級(jí)、有無(wú)淋巴結(jié)分組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);癌組織中CD4+Tim-3+T細(xì)胞在BMI、FIGO分期分組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);癌組織中CD8+PD-1+T細(xì)胞表達(dá)量在腫瘤大小分組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);癌組織中CD8+Tim-3+T細(xì)胞在病理分級(jí)、腫瘤大小分組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)�；颊咄庵苎徒M織中CD4+、CD8+T細(xì)胞上,以PD-1+Tim-3-表達(dá)量最高,通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)組織中PD-1+Tim-3+、PD-1+Tim-3-、PD-1-Tim-3+T細(xì)胞表量高于外周血,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);患者外周血中治療前與治療結(jié)束時(shí)CD4+T細(xì)胞上CTLA-4、PD-1、Tim-3免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)量對(duì)比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:1)存在HPV感染的中晚期宮頸鱗癌患者具有高SCC-Ag表達(dá)和易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn),宮頸鱗癌患者HPV感染與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律相關(guān),發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者HPV陽(yáng)性率更高,HPV陽(yáng)性的患者PFS、OS差于HPV陰性患者,其中HPV陽(yáng)性有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后更差,因此,有必要提高HPV感染宮頸癌患者抗腫瘤能力。2)中晚期宮頸鱗癌患者外周血中可以檢測(cè)到HPV16 E1、E2特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng),該免疫反應(yīng)水平高于健康對(duì)照人群;HPV16 E1特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)強(qiáng)度與腫瘤FIGO分期、TSGF、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),HPV16 E2特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)強(qiáng)度只觀察到與TSGF相關(guān);HPV16 E1特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)水平與患者的生存相關(guān),HPV16 E1特異性T細(xì)胞陰性反應(yīng)的患者PFS和OS更差,提示HPV16 E1蛋白可誘導(dǎo)宮頸鱗癌患者T細(xì)胞的免疫反應(yīng),可能是宮頸癌治療的新的免疫靶點(diǎn)。3)宮頸鱗癌患者外周血和癌組織中均可檢測(cè)到CD4+、CD8+T細(xì)胞表達(dá)CTLA-4、PD-1和Tim-3分子的表達(dá);患者癌組織中CD4+、CD8+T細(xì)胞PD-1和Tim-3表達(dá)量高于外周血,外周血中CD4+、CD8+T細(xì)胞PD-1和Tim-3表達(dá)量隨著癌組織中升高而升高;CD4+、CD8+T細(xì)胞表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子與BMI、病理分級(jí)、臨床分期、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān);患者外周血和癌組織中存在CD4+、CD8+T細(xì)胞PD-1和Tim-3共表達(dá);放療可引起患者機(jī)體免疫系統(tǒng)變化,放射治療過(guò)程中CD4+T細(xì)胞表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子逐漸增加;為宮頸癌聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的使用提供指導(dǎo)意義。
【圖文】：

HPV陽(yáng)性與陰性分組分析。結(jié)果顯示：外周血中SCC-Ag在HPV陽(yáng)性與HPV陰性組中比較，Z=-2.882，P=0.004，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在HPV陽(yáng)性分組中SCC-Ag表達(dá)量更高；（圖1-1）。淋巴結(jié)大小在HPV陽(yáng)性與HPV陰性組比較，Z=-2.652，P=0.008，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，，在HPV陽(yáng)性分組中淋巴結(jié)直徑更大。（圖1-2）圖1-1 宮頸鱗癌患者HPV陽(yáng)性與陰性分組中SCC-Ag表達(dá)的比較Figure1-1 Comparison of SCC-Ag expression between HPV positive and negative groups incervical squamous cell carcinoma圖1-2 宮頸鱗癌患者HPV陽(yáng)性與陰性分組中淋巴結(jié)大小的比較Figure1-2 Comparison of lymph node size between HPV positive and negative groups inpatients with cervical squamous cell carcinoma

Z=-2.882，P=0.004，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在HPV陽(yáng)性分組中SCC-Ag表達(dá)量更高；（圖1-1）。淋巴結(jié)大小在HPV陽(yáng)性與HPV陰性組比較，Z=-2.652，P=0.008，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在HPV陽(yáng)性分組中淋巴結(jié)直徑更大。（圖1-2）圖1-1 宮頸鱗癌患者HPV陽(yáng)性與陰性分組中SCC-Ag表達(dá)的比較Figure1-1 Comparison of SCC-Ag expression between HPV positive and negative groups incervical squamous cell carcinoma圖1-2 宮頸鱗癌患者HPV陽(yáng)性與陰性分組中淋巴結(jié)大小的比較Figure1-2 Comparison of lymph node size between HPV positive and negative groups inpatients with cervical squamous cell carcinoma
【學(xué)位授予單位】：新疆醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R737.33

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本文編號(hào)：2667406