【摘要】：研究背景:子宮內(nèi)膜癌(Endometrial Cancer,EC)是發(fā)達國家女性中最常見的婦科腫瘤,2019年美國新發(fā)病例位于惡性腫瘤的第4位(共61880例,7%)且發(fā)病率呈上升趨勢。1983年Bockman提出的傳統(tǒng)2分法病理方式,目前在臨床應(yīng)用廣泛,但惡性腫瘤在分子水平上存在高度異質(zhì)性,表現(xiàn)在組織學(xué)形態(tài)相同的腫瘤,其治療反應(yīng)和預(yù)后均有差別,因此傳統(tǒng)病理形態(tài)學(xué)診斷已不能適應(yīng)現(xiàn)代腫瘤診治的需要,需要更為精確的分型方式。2013年美國癌癥基因圖譜計劃(The Cancer Genome Atlas,TCGA)根據(jù)基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)的研究提出子宮內(nèi)膜癌四型分子分型——POLE超突變型,微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變型(Microsatellite instability-High mutation,MSI-H),拷貝數(shù)低型(Copy-number Low,CN-L)和拷貝數(shù)高型(Copy-number High,CN-H)。研究目的:本實驗對山東大學(xué)齊魯醫(yī)院病理確診的子宮內(nèi)膜癌臨床病例進行回顧,將可獲取的病理切片資料按照TCGA提出的分子分型標準重新分為四類,旨在探討不同分子分型的流行病學(xué)及臨床病理特征,比較分子分型與病理分型與預(yù)后的關(guān)系并對總結(jié)其他預(yù)后因素。研究方法:將現(xiàn)可獲得的病理切片根據(jù)TCGA提出的分子分型的方法分為四型——應(yīng)用PCR方法明確是否存在POLE突變,將有POLE突變的歸為POLE超突變型;根據(jù)錯配修復(fù)基因(Mismatch repair,MMR)的免疫組化(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)檢測結(jié)果對石蠟包埋標本分析,其陽性者歸為微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變型;根據(jù)P53免疫組化測試結(jié)果,將陽性者歸為高拷貝數(shù)型,陰性者歸為低拷貝數(shù)型。根據(jù)分子分型結(jié)果收集整理相關(guān)臨床資料,即2010年-2017年EC患者共662例,包括年齡、簡要病史、臨床表現(xiàn)、既往史、月經(jīng)婚育史、家族史、術(shù)前血清腫瘤標志物水平、腫瘤大小、術(shù)中及術(shù)后病理、組織學(xué)分級、手術(shù)病理分期、可能有關(guān)的高危因素、隨訪狀態(tài)及隨訪時間。應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計分析軟件分析不同分子分型的臨床資料,總結(jié)影響預(yù)后因素。結(jié)果:1.分子分型:共復(fù)審662例病理切片,其中POLE超突變組為23例(3.47%),MSI高突變組185例(27.95%),低拷貝數(shù)組299例(45.16%),高拷貝數(shù)組155例(23.41%)。2.臨床特點2.1發(fā)病年齡662例子宮內(nèi)膜癌患者中發(fā)病年齡最大者83歲,最小者28歲,平均發(fā)病年齡53.39±9.331歲,中位發(fā)病年齡54歲。4組分子分型患者發(fā)病年齡無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.161)。2.2絕經(jīng)情況662例病例中有411例絕經(jīng)(62.08%),不同分子分型絕經(jīng)狀態(tài)有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.012)�；颊咂骄^經(jīng)年齡50.56±3.925歲,不同分子分型絕經(jīng)年齡之間無統(tǒng)計學(xué)差異。2.3臨床表現(xiàn)排在前三位的臨床表現(xiàn):不規(guī)則陰道流血、排液和腹痛。不同分子分型的臨床表現(xiàn)之間均無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。2.4合并癥662例患者中合并高血壓這最多,共211例(31.87%)。其次為合并糖尿病(88例,13.30%)和合并冠心病(42例,6.34%)。不同分子分型患者在合并腦卒中(P0.05)及結(jié)直腸癌(P=0.02)中有顯著性差異。2.5月經(jīng)婚育史662例患者中72例(10.88%)有月經(jīng)不規(guī)律病史,4組分子分型并無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.180)。不同分子分型孕次(P=0.354)、產(chǎn)次(P=0.603)、流產(chǎn)(P=0.108)次數(shù)均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。2.6家族史惡性腫瘤家族史共有25例(3.78%),高血壓家族史176例(26.59%)。不同分子分型家族史均無統(tǒng)計學(xué)差異。2.7腫瘤標志物662例患者中有123例(18.58%)CA125水平升高。另外,共41例(6.19%)CA199水平升高,12例(1.81%)CA153水平升高,20例(3.02%)CA724水平升高,53例(8.00%)CEA水平升高。高拷貝數(shù)組CA153、CA724結(jié)果異�；颊弑壤黠@較其他3組高(P值分別0.05及=0.008)。余無顯著差異。3.不同分子分型的病理差異3.1病理類型POLE超突變組的病例類型均為Ⅰ型EC,MSI組、低拷貝數(shù)組絕大部分為Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌(分別有184例,99.46%,298例,99.67%),高拷貝數(shù)組中IⅠ型EC比例明顯增多(96例,61.94%)。4型子宮內(nèi)膜癌病理分型之間顯著不同(P0.05)。3.2病理分級MSI及低拷貝數(shù)中G1占絕對優(yōu)勢(104例,56.21%;184例,61.45%),POLE組、高拷貝數(shù)組低分化(分別為7例,30.43%;70例,44.90%)比例明顯增加,另外高拷貝數(shù)組未分化比例最高(6例,4.08%)。不同分組病理分級之間有顯著性差異(P0.05)。3.3手術(shù)-病理分期POLE組絕大多數(shù)(Ia期為15例,66.67%)為早期EC,少部分為Ib期(4例,19.05%)和Ⅱ期(3例,14.28%)。MSI組、低拷貝數(shù)組大部分為早期子宮內(nèi)膜癌(Ia期分別為132例,71.49%;213例,71.15%)。高拷貝數(shù)晚期(Ⅲ期及Ⅳ期,47例,30.32%)比例明顯增高。4型EC病理分期之間有顯著性差異(P=0.001)。3.4其他病理相關(guān)信息3.4.1腹水/腹腔沖洗細胞學(xué):662例中腹水或腹腔沖洗查細胞學(xué)的送檢率為19.18%(共127例),其中5例陽性,陽性率為(3.94%)。不同分子分型此項檢查無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。3.4.2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移:共50例,陽性率為(7.55%),不同分子分型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。3.4.3淋巴脈管間隙受累:共47例(7.10%),不同分子分型LVSI明顯不同(P=0.013),高拷貝數(shù)組顯著高于其余3組。3.4.4肌層浸潤:僅粘膜層受累患者63例(9.52%),肌層浸潤≤1/2者433例(65.41%),肌層浸潤1/2者166例(25.08%),組間肌層浸潤深度有明顯差別(P=0.004)。3.4.5免疫組化:PR陽性者565例(85.35%),ER 陽性者亦568例(85.80%),P53陽性者514例(77.64%)。不同分子分型PR、ER陽性率及陰性率均無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P值分別為0.838、0.944)。4組P53陽性率有明顯差別(P0.05)。3.4.6腫瘤面積:除157例患者腫瘤面積未知外,153例(30.29%)患者病灶最大徑線2.5cm,259例(51.29%)患者腫瘤面積最大徑線在2.5cm至5.0cm,93例(18.42%)患者腫瘤面積最大徑線超過5.0cm。不同分子分型患者病灶大小無顯著差異(P=0.748)。4.預(yù)后4.1 分子分型中位隨訪時間56月,662例患者中失訪35例(5.39%),死亡40例(6.04%),其中因本病死亡31例,占總死亡人數(shù)的77.5%,復(fù)發(fā)58例(8.76%)。不同分子分型失訪無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.730),因本病死亡人數(shù)統(tǒng)計學(xué)有差異(P=0.02),復(fù)發(fā)率有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。排除失訪人群及非本病死亡(其他疾病、車禍意外等)病例后,運用Log rank法對四種分子分型進行比較,P=0.01,根據(jù)Kaplan-Meier法生存曲線,可以看出高拷貝數(shù)組預(yù)后較其他三組明顯較差。4.2病理分型662例患者中564例是Ⅰ型EC(85.20%),98例是Ⅱ型EC(14.80%)。兩組不同病例分型失訪人數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.566),因本病死亡及復(fù)發(fā)人數(shù)均有明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。排除失訪人群及非本病死亡(其他疾病、車禍意外等)病例后,運用Log rank法對四種分子分型進行比較,P=0.01,根據(jù)為Kaplan-Meier法生存曲線,可以看出Ⅱ型EC預(yù)后較Ⅰ型EC明顯差。4.3 Ⅰ型EC高拷貝數(shù)組與非高拷貝數(shù)組預(yù)后比較Ⅰ型EC中高拷貝數(shù)組59例(10.46%),非高拷貝數(shù)組505組(89.54%)。高拷貝數(shù)和非高拷貝數(shù)組Ⅰ型EC復(fù)發(fā)人數(shù)有顯著差異(P=0.001),死亡人數(shù)(P=0.112)、失訪人數(shù)(P=0.101)未見顯著統(tǒng)計學(xué)差異。排除失訪人群及非本病死亡(其他疾病、車禍意外等)病例后,運用Log rank法對四種分子分型進行比較,P=0.027,根據(jù)為Kaplan-Meier法生存曲線,可以看出Ⅰ型EC患者中高拷貝數(shù)生存曲線較非高拷貝數(shù)組偏低,預(yù)后較差。4.4其他相關(guān)因素分析根據(jù)前文可知,分子分型及病理分型均可以影響患者預(yù)后(P值均為0.01)。除此之外,仍用Kaplan-rank法和Log rank法對EC患者預(yù)后影響因素進行單因素生存分析,顯示:分化程度(P=0.005)、病理分期(P=0.018)、肌層浸潤(P=0.001).、LVSI(P=0.046)、CA153(P=0.023)、ER(P=0.003)、PR(P=0.006)、腫瘤體積(P=0.022)與子宮內(nèi)膜癌預(yù)后關(guān)系顯著。采用COX比例回歸風(fēng)險模型,對單因素分析中有意義的因素進行多因素生存分析,結(jié)果顯示:分子分型、肌層浸潤深度及腫瘤體積為影響EC預(yù)后的獨立危險因素(P0.05)。結(jié)論:1.本實驗將662例子宮內(nèi)膜癌分為POLE組、MSI組、低拷貝數(shù)組及高拷貝數(shù)組,其中POLE超突變組為23例(3.47%),MSI高突變組185例(27.95%),低拷貝數(shù)組299例(45.16%),高拷貝數(shù)組155例(23.41%)。2.高拷貝數(shù)組與其他三組有顯著不同,其絕經(jīng)患者數(shù)量較多;腫瘤標志物CA153及CA724異常者多;病理類型主要為Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌,組織學(xué)分級高、手術(shù)-病理分期晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、深肌層浸潤者多、P53陽性率高;預(yù)后明顯較其他三組預(yù)后差。3.本研究顯示,影響其預(yù)后的因素主要有:分子分型、病理分型、分化程度、病理分期、肌層浸潤、LVSI、CA153、ER、PR、腫瘤體積。其中分子分型、肌層浸潤深度及腫瘤體積為影響子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的獨立危險因素。
【圖文】：

表１０．邋Ｉ型ＥＣ不同分子分型預(yù)后隨訪結(jié)果逡逑分子分型邐高拷貝數(shù)組邐非高拷貝數(shù)組邐Ｐ值逡逑Ｉ型子宮內(nèi)膜癌病例數(shù)邐５９邋（１０．４６％）邐５０５邋（８９．５４％）逡逑本病死亡邐１（１．６９％）邐５（１．０８％）邐Ｐ＝０．邐１１２逡逑死亡逡逑其他原因死亡邐１（０．７１％）邐６（１．１８％）逡逑存活邐５８邋（９１．３０％）邐４１４邋（８９．２２％）逡逑失訪邐５（８．４７％）邐２６（５．１５％）邐Ｐ＝０．邐１０１逡逑復(fù)發(fā)邐２０邋（３３．９０％）邐１５（２．９７％）邐Ｐ＝０．邋００１逡逑

不同分子分型病理分級
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R737.33

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本文編號：2662087