【摘要】：研究背景母嬰傳播是我國(guó)慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者主要的感染途徑,孕婦HBVDNA高載量是母嬰傳播的高危因素。大量臨床研究表明,HBVDNA高載量孕婦于妊娠中晚期服用核苷(酸)類似物(NAs)抗病毒治療能夠進(jìn)一步阻斷HBV母嬰傳播。國(guó)內(nèi)外多數(shù)乙型肝炎防治指南均推薦,HBV DNA高載量孕婦于妊娠中晚期給予NAs預(yù)防性治療以降低母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn),并建議于產(chǎn)后停藥。然而,對(duì)于停藥時(shí)機(jī)尚存爭(zhēng)議,既往相關(guān)研究多于產(chǎn)后1-3個(gè)月期間停藥,結(jié)果顯示停藥并沒有增加肝炎活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn),而分娩后立即停藥的安全性數(shù)據(jù)比較有限。HBV在宿主體內(nèi)以準(zhǔn)種形式存在,準(zhǔn)種特征影響著HBV感染者的疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后,并與HBeAg免疫清除、抗病毒治療反應(yīng)及耐藥密切相關(guān)。目前,在慢性HBV感染孕婦群體中,病毒準(zhǔn)種方面的研究主要集中于病毒準(zhǔn)種在母嬰傳播發(fā)生中的作用方面,關(guān)于該群體妊娠期短程抗病毒治療過程中病毒準(zhǔn)種的演變以及耐藥風(fēng)險(xiǎn)方面的研究較少。有研究報(bào)道,慢性HBV感染孕婦妊娠期短程拉米夫定(LAM)治療可使病毒準(zhǔn)種復(fù)雜度升高,且對(duì)耐藥相關(guān)突變(RAVs)有正向選擇作用。而妊娠期短程替諾福韋酯(TDF)和替比夫定(LdT)治療對(duì)病毒準(zhǔn)種異質(zhì)性有何影響?治療過程中病毒準(zhǔn)種如何演變?潛在耐藥風(fēng)險(xiǎn)如何?這些問題仍不清楚。HBV準(zhǔn)種異質(zhì)性與宿主對(duì)HBV的免疫反應(yīng)密切相關(guān),目前通常認(rèn)為慢性HBV感染孕婦產(chǎn)后肝炎與分娩后機(jī)體免疫功能迅速恢復(fù)所引起的免疫清除有關(guān),HBV準(zhǔn)種異質(zhì)性可能與產(chǎn)后肝炎的發(fā)生相關(guān)。第二代測(cè)序(NGS)技術(shù)是近年來新出現(xiàn)的高通量測(cè)序技術(shù),在檢測(cè)低豐度病毒變異株及準(zhǔn)種模擬方面,具有高靈敏度和高效率的特點(diǎn)。研究目的1.探討妊娠期TDF或LdT預(yù)防性治療的慢性HBV感染孕婦分娩時(shí)停藥對(duì)產(chǎn)后肝功能的影響,并分析產(chǎn)后肝功能異常的影響因素。2.了解以母嬰阻斷為目的的妊娠期短程TDF和LdT治療對(duì)HBV逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)基因區(qū)準(zhǔn)種異質(zhì)性的影響以及潛在耐藥風(fēng)險(xiǎn)。3.探索妊娠期間HBVRI區(qū)準(zhǔn)種異質(zhì)性及其變化與產(chǎn)后ALT異常的關(guān)系。研究方法第一部分采用回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì),納入412例2012年6月至2018年6月在南方醫(yī)院和廣州市第八人民醫(yī)院就診的HBV DNA2×106 IU/ml的慢性HBV感染孕婦(ALT2×ULN)。收集人口學(xué)信息、NAs治療信息、妊娠期間及產(chǎn)后的HBV DNA載量和肝功能等臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)基線(28±4周)開始抗病毒治療情況,將慢性HBV感染孕婦分為TDF組169例、LdT組198例和未抗病毒治療組(對(duì)照組)45例。TDF組和LdT組孕婦均從妊娠28±4周開始每日分別口服TDF和LdT至分娩時(shí)停藥。1.比較三組孕婦產(chǎn)后ALT水平及肝功能異常(ALT≥2×ULN)率。2.描述產(chǎn)后肝功能異�；颊叩募膊∞D(zhuǎn)歸情況。3.構(gòu)建多因素穩(wěn)健poisson回歸模型分析產(chǎn)后肝功能異常的影響因素。第二部分采用前瞻性研究設(shè)計(jì),納入21例從妊娠28±4周開始NAs抗病毒治療且HBV DNA2×106 IU/ml的慢性HBV感染孕婦(服用TDF12例,LdT9例,ALT均1×ULN)。所有孕婦均在分娩時(shí)停藥。在治療基線、治療4周和產(chǎn)后4-8周采集外周血并提取HBV DNA。1.采用NGS測(cè)序技術(shù)結(jié)合生物信息學(xué)方法研究HBV RT區(qū)準(zhǔn)種特點(diǎn),比較TDF和LdT治療過程中及停藥后病毒準(zhǔn)種異質(zhì)性的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。2.統(tǒng)計(jì)抗病毒治療過程中及停藥后HBV耐藥相關(guān)突變檢出情況。3.分析妊娠期間HBV RT區(qū)準(zhǔn)種異質(zhì)性及其變化與產(chǎn)后ALT異常(ALT1×ULN)的關(guān)系。研究結(jié)果第一部分1.產(chǎn)后1～3個(gè)月內(nèi),有19.7%(81/412)的患者出現(xiàn)肝功能異常。LdT組產(chǎn)后肝功能異常率顯著低于對(duì)照組(13.1%vs.37.8%,P0.05),而TDF組(22.5%)與LdT組、對(duì)照組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均0.05)。TDF組和LdT組產(chǎn)后ALT水平均顯著低于對(duì)照組(中位數(shù)加四分位數(shù),35(23-66)U/L和37(26-58)U/Lvs.62(31-110)U/L,P值分別為0.042和0.004),而兩用藥組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.747)。2.絕大多數(shù)的肝功能異常均為輕中度異常,且通常經(jīng)抗病毒治療和/或護(hù)肝后好轉(zhuǎn),部分也可自行好轉(zhuǎn)。3.多因素回歸分析結(jié)果表明,基線ALT水平越高產(chǎn)后肝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)越高(PR=1.011,95%CI:1.006～1.016,P0.001);妊娠中晚期LdT治療者較未抗病毒治療者,產(chǎn)后肝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)低(PR=0.353,95%CI:0.188～0.663,P=0.001)。第二部分1.慢性HBV感染孕婦妊娠期短程TDF和LdT治療過程中及停藥后HBV RT區(qū)準(zhǔn)種復(fù)雜度(Sn值)和離散度(HD值)均無顯著變化(無論是Sn值還是HD值,時(shí)間點(diǎn)間主效應(yīng)、兩藥物組間主效應(yīng)、時(shí)間點(diǎn)與藥物交互作用的P值均0.05)。2.TDF組和LdT組所有孕婦均可檢測(cè)到RAVs(突變頻率≥0.1%)。除TDF組1例孕婦產(chǎn)后4-8周A181T的突變頻率為1.32%外(該突變治療前頻率為0.79%),該孕婦檢測(cè)到的其他RAVs以及其他孕婦在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢出的所有RAVs均為低頻率突變(1.0%)。3.產(chǎn)后ALT異常組在妊娠期間的HBVRT區(qū)準(zhǔn)種復(fù)雜度(Sn值)顯著高于產(chǎn)后ALT正常組(Sn主效應(yīng)的估計(jì)值為0.039,P=0.019)�？共《净�HBVRT區(qū)準(zhǔn)種復(fù)雜度(Sn值)可以預(yù)測(cè)產(chǎn)后ALT異常的發(fā)生,ROC曲線下面積為0.897(95%CI,0.749～1.000,P=0.007)。研究結(jié)論1.妊娠中晚期TDF或LdT預(yù)防性治療的慢性HBV感染孕婦分娩時(shí)停藥不會(huì)增加產(chǎn)后肝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)�；�(妊娠28±4周)ALT水平越高,產(chǎn)后肝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)越高;妊娠中晚期LdT治療者,產(chǎn)后肝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)較未治療者低。2.以母嬰阻斷為目的的妊娠期短程TDF和LdT治療對(duì)HBV RT區(qū)準(zhǔn)種異質(zhì)性無顯著影響,且潛在耐藥風(fēng)險(xiǎn)低。3.基線(妊娠28±4周)HBVRT區(qū)準(zhǔn)種復(fù)雜度可以預(yù)測(cè)慢性HBV感染孕婦產(chǎn)后ALT異常的發(fā)生。
【圖文】：

期迅速降低（基線至治療４周），隨后緩慢降低（治療４周至分娩時(shí)），最后逡逑迅速反彈的特點(diǎn)（分娩時(shí)至產(chǎn)后）。兩用藥組在四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的ＨＢＶ邋ＤＮＡ載量逡逑比較，除產(chǎn)后時(shí)間點(diǎn)ＬｄＴ組顯著低于ＴＤＦ外（６．５±１．８ＩＵ／ｍｌｖｓ．邋７．１±１．７ＲＪ／ｍｌ，逡逑ＬＳＤ－／＝邋－３．１９２，邋Ｚ＾Ｏ．００２），在其他時(shí)間點(diǎn)兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｚ３值逡逑均＞０．０５）。見圖邋１－１Ａ。逡逑ＡＬＴ水平的動(dòng)態(tài)變化比較：三組ＡＬＴ水平隨時(shí)間變化的總體趨勢(shì)相似，均逡逑呈現(xiàn)為妊娠期間維持較穩(wěn)定狀態(tài)，產(chǎn)后出現(xiàn)升高的變化特征�；�時(shí)三組ＡＬＴ逡逑水平相似，基線至分娩時(shí)三組ＡＬＴ水平總體保持穩(wěn)定，并于產(chǎn)后迅速升高，且逡逑對(duì)照組ＡＬＴ升高的幅度顯著高于兩用藥組（對(duì)照組ｖｓ．邋ＴＤＦ組和ＬｄＴ組：６２逡逑（３１－１１０）Ｕ／Ｌ邋ｖｓ．邋３５（２３－６６）Ｕ／Ｌ邋和邋３７（２６－５８）Ｕ／Ｌ，ｙ邋值分別為邋４９．０７５邋和邋６３．４４８，逡逑Ｐ值分別為０．０４２和０．００４），而兩用藥組間ＡＬＴ升高幅度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義逡逑（；＾＝１４．３７３，Ｐ＝０．７４７）。見圖邋１－１Ｂ。逡逑

后肝功能異常率顯著低于對(duì)照組（ＬｄＴ組ｖｓ．對(duì)照組：１３．１％ｖｓ．邋ＳＴ．ＳＹｈＰＯ．ＯＳ），逡逑ＴＤＦ組（２２．５％）與ＬｄＴ組、對(duì)照組間產(chǎn)后肝功能異常率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｐ逡逑值均＞０．０５）。見圖１－２Ｂ。逡逑ＴＤＦ組和ＬｄＴ組的肝功能輕度異常率均顯著低于對(duì)照組（ＴＤＦ組和ＬｄＴ組逡逑ｖｓ．對(duì)照組：１３．０％和邋１１．１％邋ｖｓ．邋２８．９％，Ｐ邋值均＜０．０５），而邋ＴＤＦ邋組和邋ＬｄＴ邋組間逡逑差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（／＾0．0５）。此外，ＴＤＦ組、ＬｄＴ組和對(duì)照組三組間的肝功逡逑能中度異常率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（中度異常率分別為：７．１％、２．０％和６．７％，逡逑Ｐ＝０．０５４），肝功能重度異常率差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（重度異常率分別為：２．４％、逡逑０．０％和邋２．２％，尸＝０＿０５８）。見表邋１－２。逡逑ＴＤＦ組和ＬｄＴ組的產(chǎn)后ＡＬＴ水平均顯著低于對(duì)照組（ＴＤＦ組和ＬｄＴ組ｖｓ．逡逑對(duì)照組：３５邋（２３－６６）邋Ｕ／Ｌ邋和邋３７邋（２６－５８）邋Ｕ／Ｌｖｓ．６２邋（３１－１１０）邋Ｕ／Ｌ，ｆ邋值分別為逡逑４９．０７５和６３．４４８，，邋Ｐ值分別為０．０４２和０．００４），而ＴＤＦ組和ＬｄＴ組間產(chǎn)后ＡＬＴ逡逑水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（／＝１４．３７３
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R714.251

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本文編號(hào)：2660378