【摘要】：妊娠糖尿病(Gestational diabetes mellitus,GDM)是女性妊娠期間最常見的并發(fā)癥之一,根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)的最新數(shù)據(jù),2017年全球有近14%的妊娠女性患有GDM。盡管多數(shù)患有GDM的女性在分娩后糖耐量可恢復(fù)至正常,但其仍會對母親和胎兒帶來許多近遠期不良健康影響。因此,GDM的預(yù)防及控制已成為全球共同關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題。GDM的主要危險因素包括肥胖、高齡、糖尿病家族史等。此外,諸多研究表明合理的膳食模式及干預(yù)或可成為遏制GDM的有效手段。隨著時間的推移,人們的飲食習(xí)慣也在逐漸發(fā)生變遷。脂肪種類中,飽和的動物性脂肪的攝入量在逐漸增加,不飽和脂肪攝入量在相對減少。這種膳食結(jié)構(gòu)的改變會顯著影響人組織脂肪酸構(gòu)成,同時對人體代謝及健康也會產(chǎn)生一定影響。脂肪酸是脂肪的重要組成部分,組織中脂肪酸組成既可以反映飲食攝入情況也可以反映代謝狀況,且不受回憶偏倚的影響。目前已有許多研究指出,相較于傳統(tǒng)的膳食調(diào)查方法,將血漿、紅細胞或脂肪組織中的脂肪酸成分作為膳食脂肪攝入的生物標(biāo)志物用于人群流行病學(xué)研究顯得更為合適。近年來許多研究表明膳食脂肪攝入及血漿中脂肪酸組成與胰島素抵抗、2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。截至目前,僅有幾項流行病學(xué)研究探究了GDM與非GDM女性血液成分中脂肪酸分布的差異,但未得出一致結(jié)論,且尚未見在中國人群中存在相關(guān)的研究報道。此外,不同類型的去飽和酶及延長酶在脂肪酸的代謝轉(zhuǎn)化中起到了關(guān)鍵作用,其與代謝性疾病的關(guān)系也受到了越來越多學(xué)者的關(guān)注。因此,在中國人群中開展大樣本的流行病學(xué)研究,探討血漿中脂肪酸亞類、獨立脂肪酸組分、脂肪酸代謝酶活性與GDM患病風(fēng)險的關(guān)聯(lián),進一步探究與GDM患病風(fēng)險相關(guān)的脂肪酸模式具有重要的現(xiàn)實意義。本研究主要內(nèi)容分為以下三個部分:第一部分人血漿脂肪酸氣相色譜串聯(lián)質(zhì)譜測定方法的建立目的:建立一套預(yù)處理簡便、高靈敏度、高特異性、高通量的血漿脂肪酸氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用(Gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS)測定方法,實現(xiàn)對血漿中各脂肪酸組分的準(zhǔn)確定量分析。方法:本研究采用改良的一步直接酯交換法對血漿脂肪酸進行衍生化,采用Agilent 7890B氣相色譜系統(tǒng)串聯(lián)Agilent 5977A質(zhì)譜儀對脂肪酸甲酯混合物進行分離分析,通過內(nèi)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)曲線法實現(xiàn)對目標(biāo)化合物的準(zhǔn)確定量。最后,參照“歐洲藥品管理局分析方法指南”對本方法進行方法學(xué)驗證。結(jié)果:通過對色譜和質(zhì)譜參數(shù)進行優(yōu)化,可同時實現(xiàn)對38種脂肪酸的高效分離和檢測,每個樣品的儀器檢測時間為35 min。方法學(xué)驗證結(jié)果顯示,分析物和內(nèi)標(biāo)在各自的保留時間上不存在內(nèi)源性干擾。目標(biāo)脂肪酸定量下限介于0.01-0.10μg/mL之間,在標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍內(nèi)表現(xiàn)出良好的線性,相關(guān)系數(shù)r~2均大于0.998。目標(biāo)脂肪酸在低、中、高三個水平加標(biāo)樣品中的日內(nèi)精密度和日間精密度分別介于0.63%-7.58%和1.15%-12.28%之間,日內(nèi)準(zhǔn)確度和日間準(zhǔn)確度分別介于86.04%-114.78%和86.11%-114.11%之間。結(jié)論:本研究建立的血漿脂肪酸GC-MS檢測方法前處理過程操作簡單、靈敏度高、特異性強、準(zhǔn)確性好、穩(wěn)定性高,適用于人群流行病學(xué)大樣本量的檢測分析。第二部分孕期血漿脂肪酸譜、脂肪酸代謝相關(guān)酶活性與妊娠糖尿病的關(guān)聯(lián)性研究目的:探究血漿脂肪酸亞類、獨立脂肪酸組分、脂肪酸代謝相關(guān)酶活性與GDM患病風(fēng)險的關(guān)系。方法:采用病例對照設(shè)計,以2012年8月至2015年4月在湖北省武漢市同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科進行GDM篩查的孕婦作為研究對象,共納入434名孕晚期女性,包括217例GDM病例及217例依據(jù)年齡、孕周及產(chǎn)次進行1:1匹配的對照。研究對象基本信息由受專業(yè)培訓(xùn)的研究生采用統(tǒng)一的結(jié)構(gòu)化問卷進行現(xiàn)場收集。血漿脂肪酸濃度采用已建立的GC-MS法進行準(zhǔn)確定量分析。脂肪酸去飽和酶和延長酶活性通過產(chǎn)物-底物比值法進行計算。采用多因素條件logistic回歸模型、限制性三次樣條回歸模型探究血漿脂肪酸亞類、獨立脂肪酸組分、脂肪酸代謝酶活性與GDM患病風(fēng)險的關(guān)系。校正因素包括年齡、孕前BMI、孕周、產(chǎn)次、吸煙狀況、飲酒狀況、家族糖尿病史。結(jié)果:病例組和對照組血漿總脂肪酸濃度分別為2624.96(2073.66-3472.03)μmol/L和2458.38(1857.25-2985.84)μmol/L(P=0.001)。脂肪酸亞類中,奇數(shù)碳飽和脂肪酸與GDM患病風(fēng)險呈顯著的負(fù)關(guān)聯(lián)關(guān)系,脂肪酸水平最高四分位組(Q4)與最低四分位組(Q1)相比,GDM患病多因素校正OR(95%CI)值為0.45(0.25-0.83)。在納入分析的20種獨立脂肪酸中,13種脂肪酸組分與GDM患病風(fēng)險呈顯著的負(fù)關(guān)聯(lián)關(guān)系,Q4組與Q1組相比,GDM患病OR(95%CI)值分別為:C14:0,0.55(0.31-0.99);C15:0,0.48(0.25-0.91);C17:0,0.43(0.23-0.78);C18:0,0.32(0.16-0.63);C24:0,0.41(0.22-0.79);C16:1n-7,0.49(0.27-0.88);C20:1n-9,0.25(0.12-0.52);C18:3n-6,0.48(0.25-0.92);C20:2n-6,0.30(0.15-0.59);C18:3n-3,0.37(0.19-0.73);C20:3n-3,0.26(0.13-0.50);C20:5n-3,0.47(0.25-0.89);C22:5n-3,0.33(0.17-0.66)。此外,C24:1n-9與GDM患病風(fēng)險呈顯著的正關(guān)聯(lián)關(guān)系,Q4組人群患GDM的OR(95%CI)值為2.05(1.12-3.76)�？傊舅崴脚c各獨立脂肪酸組分對GDM患病風(fēng)險不存在顯著交互作用(P0.05)。脂肪酸代謝酶中,Δ9-16去飽和酶及Δ6去飽和酶活性與GDM患病風(fēng)險存在顯著負(fù)關(guān)聯(lián)關(guān)系,酶活性位于Q4組人群與Q1組相比,GDM患病風(fēng)險分別降低50%(95%CI,7%-73%)和65%(95%CI,35%-81%)。結(jié)論:孕期血漿中較高的C24:1n-9水平和較低的總奇數(shù)碳飽和脂肪酸、C14:0、C15:0、C17:0、C18:0、C24:0、C16:1n-7、C20:1n-9、C18:3n-6、C20:2n-6、C18:3n-3、C20:3n-3、C20:5n-3、C22:5n-3水平與GDM患病風(fēng)險的增高存在顯著關(guān)聯(lián)。脂肪酸代謝酶中,Δ9-16去飽和酶及Δ6去飽和酶活性與GDM患病風(fēng)險存在顯著負(fù)關(guān)聯(lián)關(guān)系。多種脂肪酸對GDM發(fā)生發(fā)展存在何種聯(lián)合效應(yīng)需要進行進一步的探討。第三部分基于主成分分析的血漿脂肪酸模式與妊娠糖尿病的關(guān)聯(lián)性研究目的:探究多種脂肪酸的聯(lián)合效應(yīng)即脂肪酸模式與GDM患病風(fēng)險的關(guān)系。方法:研究對象及基本信息的獲取參見第二部分。血漿脂肪酸的測定參見第一部分。采用主成分分析法從434名研究對象血漿20種脂肪酸組分中提取相關(guān)矩陣特征值大于1的所有主成分,即主要的脂肪酸模式。利用成分得分系數(shù)計算各研究對象脂肪酸模式得分。采用多因素條件logistic回歸模型、限制性三次樣條回歸模型探究各脂肪酸模式與GDM患病風(fēng)險的關(guān)系。結(jié)果:通過主成分分析,共提取了四種脂肪酸模式,其方差貢獻率依次為31.41%,18.47%,13.56%,9.68%。前兩種脂肪酸模式與GDM患病風(fēng)險呈顯著的負(fù)關(guān)聯(lián)關(guān)系。第一種脂肪酸模式主要特征為:奇數(shù)碳飽和脂肪酸(C15:0、C17:0)、C18:0、C18:3n-3、C20:2n-6、C20:3n-6相對濃度較高,C18:2n-6、C24:1n-9相對濃度較低;第二種脂肪酸模式主要特征為:n-3多不飽和脂肪酸、C24:0、C18:3n-6相對濃度較高,C16:0、C20:4n-6相對濃度較低。兩種模式中,得分位于最高四分位的人群與最低四分位的人群相比,GDM患病風(fēng)險分別降低58%(95%CI,24%-77%)和52%(95%CI,10%-74%)。結(jié)論:多種脂肪酸的聯(lián)合作用可能是GDM發(fā)生發(fā)展的因素之一,在孕期識別特定的血漿脂肪酸模式或能有助于GDM的早期診斷和預(yù)防,本研究結(jié)果仍有待在前瞻性隊列研究中進一步驗證。
【圖文】：

孕中期血清總 MUFAs 和總 PUFAs 在組間均沒有顯著差異，但平顯著高于對照組；孕晚期病例組血清總 SFAs、MUFAs 及 PUFA對照組。然而，既往研究普遍樣本量較少（介于 24-147 間），且中存在相關(guān)的研究報道。方面，組織中脂肪酸組成既可以反映膳食脂肪攝入情況，也可以代謝狀況[25]。PUFAs 中，n-3 系列母體 α-亞麻酸（Alpha-linolen18:3n-3）及 n-6 系列母體亞油酸（Linoleic acid，LA，，C18:2n-6取，稱為必需脂肪酸。如圖 1 所示，n-3 PUFAs 和 n-6 PUFAs 在于這兩種必需脂肪酸，ALA 和 LA 在體內(nèi)去飽和酶和延長酶的置插入雙鍵或增加碳原子，從而生成其他長鏈脂肪酸。SFAs 也 去飽和酶（俗稱 Δ9 去飽和酶）的作用下生成相應(yīng)的 MUFAs[34]上述脂肪酸代謝酶類與胰島素抵抗存在關(guān)聯(lián)[35]，且 Δ6 和 Δ5 去也被認(rèn)為與 1 型及 2 型糖尿病發(fā)病風(fēng)險的增高相關(guān)聯(lián)[36, 37]。然謝酶類與 GDM 患病風(fēng)險的證據(jù)也十分有限[38]。

空白溶劑（正己烷）總離子流色譜圖
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R714.256

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本文編號：2660649