【摘要】：第一部分早發(fā)性卵巢功能不全患者自身抗體的研究背景:早發(fā)性卵巢功能不全(POI)是一種臨床特征具有高度異質(zhì)性,病因復(fù)雜的生殖內(nèi)分泌疾病,是造成育齡期女性不孕不育的主要原因之一。POI的病因混雜,目前已知的因素有遺傳、免疫、感染及醫(yī)源性因素等,但大多數(shù)POI病因仍不明確,屬于特發(fā)性POI。研究顯示自身免疫異常在POI中占4%-30%不等,主要包括免疫性卵巢炎、伴發(fā)相關(guān)自身免疫性疾病及存在抗卵巢自身免疫性抗體。目前臨床尚無可靠的免疫檢測或診斷指標(biāo)來早期診斷自身免疫性POI。由于卵巢自身免疫異常的診斷需要依靠卵巢活檢,因其有創(chuàng)性難以在臨床推廣。血清自身抗體有可能作為預(yù)測POI發(fā)生風(fēng)險的標(biāo)記物。POI患者體內(nèi)存在很多針對抗卵巢各種組成成分的自身抗體,都可以成為免疫攻擊的靶點,既往有大量關(guān)于卵巢自身抗體的研究,但在特異性、敏感性及結(jié)果一致性等方面存在一定爭議。卵巢和腎上腺擁有共同的抗原,特別是與類固醇合成相關(guān)的抗原。因此抗腎上腺皮質(zhì)抗體(AAA)有可能成為POI風(fēng)險預(yù)測或診斷的有效免疫標(biāo)記物。但是,在特發(fā)性POI中,AAA作為自身免疫起源的重要性和作用尚不清楚。目的:本研究旨在通過檢測特發(fā)性POI患者血清抗腎上腺皮質(zhì)抗體(AAA)和其他非器官特異性抗體,如抗心磷脂抗體(ACA)、抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA抗體(ds-DNA)的陽性率,以期尋找一種與POI疾病相關(guān)的免疫標(biāo)記物,探討自身免疫因素在POI發(fā)病過程中的作用,為POI的早期預(yù)測及診斷提供依據(jù)。材料與方法:選擇250例染色體核型正常的POI患者為研究組,256例年齡相匹配的健康女性為對照組。兩組研究對象均排除卵巢手術(shù)史、自身免疫性疾病及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等病史。應(yīng)用間接免疫熒光技術(shù)檢測AAA的陽性率,應(yīng)用酶聯(lián)免疫標(biāo)記法(ELISA)檢測兩組受試者非器官特異性抗體ANA、ACA、ds-DNA的陽性率。比較AAA陽性POI患者和AAA陰性患者臨床特征的差異,并對部分患者行卵巢活檢組織的組織學(xué)觀察。對15例AAA陽性的POI患者的腎上腺功能進行定期隨訪,觀察遠(yuǎn)期腎上腺功能不全的發(fā)生風(fēng)險。結(jié)果:POI患者器官特異性抗體AAA的陽性率為19.2%,顯著高于對照女性(5.9%,P0.01);而其他非器官特異性抗體ACA、ANA、ds-DNA的陽性率分別為0.8%、3.6%、10.0%,與對照組(0.4%、1.2%、5.9%)相比,差異均沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),提示POI患者存在自身免疫異常,AAA可能作為預(yù)測和診斷自身免疫性POI的標(biāo)記物。AAA陽性的POI患者與AAA陰性者在年齡、FSH、初潮年齡、月經(jīng)異常年齡及卵巢體積等臨床特征方面無顯著性差異(P0.05)。對其中13名POI(6名AAA 陽性和7名AAA陰性)患者進行腹腔鏡下卵巢活檢術(shù),發(fā)現(xiàn)所有患者卵巢組織均萎縮,未發(fā)現(xiàn)卵泡結(jié)構(gòu)。對15例AAA陽性的POI患者腎上腺功能相關(guān)癥狀隨訪,發(fā)現(xiàn)僅一名患者在POI確診后3年出現(xiàn)腎上腺功能不全的癥狀。結(jié)論:POI患者中AAA的陽性率明顯增高,提示自身免疫異常參與了POI發(fā)病,同時證實了卵巢和腎上腺的共同免疫異常機制。AAA可以作為預(yù)測和診斷卵巢自身免疫異常的標(biāo)記物,但AAA在免疫性POI疾病進展中的具體作用機制尚需要進一步研究。第二部分早發(fā)性卵巢功能不全患者細(xì)胞因子的研究背景:機體免疫平衡的失調(diào)和免疫監(jiān)控能力的改變是發(fā)生自身免疫性疾病的主要機制。細(xì)胞免疫異常在POI發(fā)病中發(fā)揮重要作用,免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子參與POI疾病的發(fā)生。有學(xué)者認(rèn)為細(xì)胞因子,如IFN-γ、TNF-α和TGF-β等通過內(nèi)分泌、旁分泌和(或)自分泌機制參與正常卵泡的發(fā)育、排卵及卵泡閉鎖過程,同時這些細(xì)胞因子還能誘導(dǎo)B細(xì)胞的增殖、分化和分泌抗體,促進NK細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞等的分化及其效能,導(dǎo)致卵巢自身免疫應(yīng)答反應(yīng),促進顆粒細(xì)胞的凋亡,從而加快卵巢中卵泡的閉鎖。目前關(guān)于POI患者細(xì)胞因子的研究極少,樣本量偏少且不夠系統(tǒng),不足以說明細(xì)胞因子是否真正與POI疾病相關(guān),因此需要大樣本的檢測來證實細(xì)胞因子在POI疾病中的作用。目的:本研究通過檢測POI患者血清中多種細(xì)胞因子:IL-1 β、IL-6、IL-9、IL-17A、IL-22、IFN-γ、TGF-β1的水平,研究細(xì)胞因子在早發(fā)性卵巢功能不全患者與正常健康女性之間的差異,探討這些細(xì)胞因子在POI發(fā)病中的作用。材料與方法:選擇100例特發(fā)性POI患者為研究組,100例年齡匹配的健康女性為對照組。采用酶聯(lián)免疫吸附劑測定法分別檢測兩組受試者外周血中細(xì)胞因子IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-9、IL-17A、IL-22、TGF-β1的水平,并對檢測結(jié)果采用統(tǒng)計軟件SPSS 22.0進行統(tǒng)計學(xué)分析比較。結(jié)果:研究組POI患者血清中細(xì)胞因子IL-22、IFN-γ、IL-1 β的水平分別為107.25±16.01pg/ml、2.84(1.69-3.91)pg/ml、4.46(1.94-23.42)pg/ml,均明顯高于對照組(P0.05)。而POI患者細(xì)胞因子TGF-β、IL-6、IL-9的水平分別為11.43±6.23ng/ml、1.27(0.25-5.35)pg/ml、0.33(0.20-0.40)pg/ml,均明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。研究組POI患者血清中IL-17A水平為0.77(0.57-1.02)pg/ml,與對照組無顯著性差異(P0.05)。結(jié)論:細(xì)胞因子在染色體正常的特發(fā)性POI患者中異常表達(dá),表明細(xì)胞因子在POI疾病發(fā)生中發(fā)揮重要作用。免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子TGF-β等減少,促炎性細(xì)胞因子IFN-γ及IL-22等增多,導(dǎo)致卵巢局部卵泡不斷受到免疫攻擊,卵泡不斷被耗竭,最終導(dǎo)致卵巢提前衰竭,可能是導(dǎo)致POI的原因之一。第三部分早發(fā)性卵巢功能不全患者T淋巴細(xì)胞亞群的研究背景:POI病因具有高度異質(zhì)性,細(xì)胞免疫異常,尤其是CD4+輔助性T細(xì)胞失調(diào),促炎性細(xì)胞因子協(xié)同作用可能是POI發(fā)生的重要免疫學(xué)機制。T淋巴細(xì)胞通過介導(dǎo)細(xì)胞免疫參與自身免疫性疾病的發(fā)生。早期研究發(fā)現(xiàn)POI患者外周血T淋巴細(xì)胞,尤其是CD4+T細(xì)胞升高,效應(yīng)性CD8+/CD57+T細(xì)胞(細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞)降低,CD4+/CD8+比率升高等,提示Thl/Th2比例失調(diào)參與POI發(fā)生。隨著免疫學(xué)研究的進展,新的T淋巴細(xì)胞亞群被鑒定并分離出來,但在POI中較少研究。目前關(guān)于POI疾病中T淋巴細(xì)胞亞群的研究較少且存在爭議,尚不能準(zhǔn)確而全面地闡明T淋巴細(xì)胞亞群在POI患者中的變化及作用。目的:本研究旨在通過研究不同臨床階段POI患者外周血中Th1細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Th22細(xì)胞及Treg細(xì)胞比例變化,明確POI患者外周血Th細(xì)胞亞群及Treg細(xì)胞的變化特點,探討細(xì)胞免疫在早發(fā)性卵巢功能不全疾病中的作用。材料與方法:選擇38例染色體核型正常的POI患者為研究對象,根據(jù)卵巢功能衰竭的程度不同分為兩個研究組,POF組(FSH40IU/L)20例和POI組(25IU/LFSH40IU/L)18例;另選21例年齡相匹配的健康女性為對照組。分離外周血單個核細(xì)胞進行不同分子免疫標(biāo)記,CD3+CD8-IFN-γ+的淋巴細(xì)胞為Thl細(xì)胞,CD3+CD8-IL-17+的淋巴細(xì)胞為Th17細(xì)胞,CD3+CD8-IL-22+的淋巴細(xì)胞為Th22細(xì)胞,CD4+CD25+FOXP3+的淋巴細(xì)胞為Treg細(xì)胞,采用流式細(xì)胞儀分別檢測三組受試者外周血中Thl細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Th22細(xì)胞及Treg細(xì)胞的比例。結(jié)果:Th1細(xì)胞在POF組和POI組比例分別為(9.92±2.36)%和(10.15±2.29)%,均顯著高于正常對照組(5.29±1.44)%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),而POF及POI組相比無明顯差異。Th17細(xì)胞在POF組和POI組比例分別是(0.60±0.40)%和(0.67±0.39)%,而在正常對照組中則為(0.52±0.36)%,三組之間兩兩比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。Th22細(xì)胞在POF組和POI組比例分別是(0.33±0.12)%和(0.32±0.12)%,而在正常對照組則為(0.31±0.14)%,三組之間兩兩比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。Treg細(xì)胞在POF組及POI組比例分別是(2.44±1.13)%和(2.15±0.76)%,均明顯低于正常對照組(4.05±1.60)%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。而POF及POI組兩兩比較無明顯差異(P0.05)。結(jié)論:POI患者存在系統(tǒng)性免疫失調(diào),外周血T細(xì)胞亞群的比例異常,Thl細(xì)胞占比顯著升高,同時Treg細(xì)胞占比顯著降低,提示細(xì)胞免疫參與了POI的發(fā)病。但T細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子在POI疾病發(fā)生中的具體機制仍需要進一步探討。
【圖文】：

圖１－１為兩位ＡＡＡ陽性Ｋ）ｌ患者卵巢活檢組織＋ＨＥ染色的組織學(xué)結(jié)果：卵巢組織逡逑

邐00＾逡逑圖２－１邋ＩＬ－２２：邋ＰＯＩ組明顯高于對照組邐圖２－２邋ＴＧＦ－Ｐ邋１：邋ＰＯＩ組明顯低于對逡逑（１０７．２５±１６．０１邋ｖｓ７２．７３±１７．２１，邐照組（１１．４３±６．２３邋ｖｓ邋１７．１４±７．５３，逡逑Ｐ＜０．０１）邐Ｐ＜０．０１）逡逑４４逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R711.75

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本文編號：2660260