【摘要】：子癇前期的發(fā)展常與胎盤免疫和炎癥失調(diào)以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。然而,其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥失調(diào)的具體調(diào)控機(jī)制尚未闡明。研究表明,硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)可結(jié)合并激活NLR家族PYRIN域包含體3(NLRP3)在免疫調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的作用。最近的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明,在子癇前期患者的胎盤中存在NLRP3炎性體的增加,并伴有白細(xì)胞介素1β(IL-1β)的激活。目前的研究的目的是探討在子癇前期中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是否通過硫氧還原蛋白結(jié)合蛋白激活NLRP3炎性體在發(fā)病過程中發(fā)揮作用。基于以往研究,我們假設(shè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)TXNIP的產(chǎn)生,這將激活NLRP3炎癥體并進(jìn)一步激活產(chǎn)生IL-1β,導(dǎo)致炎癥失調(diào)并引起子癇前期。為了印證我們的假設(shè),我們以人絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞(HTR8/SVneo)為基礎(chǔ),進(jìn)行6小時(shí)缺氧再?gòu)?fù)氧6h(H/R)來建立子癇前期模型。這些模型中細(xì)胞可檢測(cè)出可預(yù)示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活的相關(guān)酶酶活性增強(qiáng)以及NLRP3和白細(xì)胞介素1β蛋白水平增高。同時(shí)在轉(zhuǎn)染硫氧還原蛋白結(jié)合蛋白siRNA的細(xì)胞株中表現(xiàn)出活化NLRP3炎性體的減少;以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑-4苯基丁酸處理的細(xì)胞株中檢測(cè)到了類似的結(jié)果。此外,在以缺、富氧建立子癇前期模型的外植體培養(yǎng)中,加入硫氧還原蛋白結(jié)合蛋白慢病毒或者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑-衣霉素的培養(yǎng),并進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)來驗(yàn)證我們的假說。這些結(jié)果表明,可能在子癇前期的發(fā)病過程中,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過TXNIP活化NLRP3炎性體并進(jìn)一步引起炎性失調(diào)。這種新的機(jī)制可能進(jìn)一步解釋在母胎界面觀察到的炎癥失調(diào)和胎盤功能障礙。
【圖文】：

為明確子癇前期胎盤中炎癥水平的提高，我們使用免疫組化檢測(cè)了子癇前期逡逑胎盤和正常胎盤中ＡＳＣ、ＴＸＮＩＰ、ＮＬＲＰ３的表達(dá)水平。結(jié)果表明，與正常組相比，逡逑在子癇前期胎盤這些蛋白表達(dá)增加（圖１Ａ）。此外，我們使用免疫印跡顯示ＮＬＲＰ逡逑３、活化ｃａｓｐａｓｅ－１、ＴＸＮＩＰ和ＡＳＣ的準(zhǔn)確表達(dá)水平（圖１Ｂ，１Ｃ）。ＢＩＰ是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)逡逑應(yīng)激的生物標(biāo)志物，在胎盤組織中ＢＩＰ水平升高意味著更多的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生。逡逑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加的同時(shí)，ＴＸＮＩＰ、ＮＬＲＰ３等蛋白水平也可檢測(cè)到表達(dá)增加。這些逡逑結(jié)果表明，，在子癇前期中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能借由此通路發(fā)揮作用。逡逑Ａ邐ＡＳＣ邐ＴＸＮＩＰ邐ＮＬＲＰ３逡逑枈＿初．R萘歟畆>逡逑８邐＿ＩＪ邐ＥＬ＿邐Ｃ逡逑ＮＬＲＰ３邐■邋——邋？邋—１１０邋ｋＤ邐＇邋Ｉ邋＊＊邐”邋，羋邋”邐？邋ｓ逡逑Ａｃｔｉｖｉｔｙ邐－邐—＾＾｜＿１０ｋＤ邐門廠１邋門門門邋＾逡逑Ｈｉ：：．邐－－邋邐邐７ＳｋＤ邐＿邋函巨逡逑ＴＸＮＩＰ邋邐＊邋■—輸邐＇ｉｌｆｌｌｎ邋丨：ｌｌｌ邋W邋ＨＩW 逡逑ＡＳＣ邐４０＾邋－ｍｍ邐２４邋ｋＤ邐令S昧睿垮�？邋＃邋？令？邋＃邋？多辶x希常幔悖簦椋鑠巍矗玻耄膩�？Ｉ＠C澹粒櫻緬澹靠у義賢跡保涸謐羽鍇捌諍駝Ｌヅ討心謚釋ど銼曛疚鎘胙字⒁蜃擁謀澩鎩ｅ義希疲椋紓酰潁邋澹保澹裕瑁邋澹澹穡潁澹螅螅椋錚鑠澹錚駑澹椋睿媯歟幔恚恚幔簦錚潁澹幔睿溴澹牛義澹螅簦潁澹螅簀澹猓椋錚恚幔潁耄澹潁簀澹椋鑠澹猓錚簦楨澹校佩澹幔睿溴澹睿錚潁恚幔戾義希穡歟幔悖澹睿簦幔澹義希眨┟庖咦櫓舊允玖嗽謖６哉趙懈咎ヅ桃約白羽鍇捌諤ヅ討

本文編號(hào)：2642246