【摘要】：目的:1.通過前期隊列研究了解武漢市HBsAg陽性孕婦乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)宮內(nèi)感染的流行現(xiàn)狀,明確HBV宮內(nèi)感染的主要影響因素。2.構(gòu)建新生兒HBV宮內(nèi)感染的風(fēng)險預(yù)測模型,并評價不同模型在HBV宮內(nèi)感染診斷中的泛化能力,以期從宏觀流行病學(xué)方面探討HBV宮內(nèi)感染危險因素。3.使用公共數(shù)據(jù)庫對與HBV宮內(nèi)感染相關(guān)的基因進行二次挖掘,以期從生物信息學(xué)方面探討與HBV宮內(nèi)感染相關(guān)的基因。方法:1.第一部分以2012年5月至2016年12月期間進入乙肝母嬰傳播隊列的HBsAg陽性孕婦及其新生兒為研究對象,按照出生時檢測新生兒股靜脈HBsAg或HBV DNA為陽性作為HBV宮內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn),分析HBsAg陽性產(chǎn)婦的年齡、孕期疾病、HBV血清學(xué)暴露因素與HBV宮內(nèi)感染之間的關(guān)系。2.第二部分以新生兒是否發(fā)生HBV宮內(nèi)感染為結(jié)局,采用非條件Logistic回歸模型、決策樹模型和BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建新生兒HBV宮內(nèi)感染的風(fēng)險預(yù)測模型,并通過ROC曲線下面積比較三種模型,通過選取不同預(yù)測樣本量來評價三種模型的泛化能力。3.結(jié)合前期研究篩選出的HBV宮內(nèi)感染易感基因,使用GEO數(shù)據(jù)庫中HBV表達譜芯片GSE51489和GSE83148中按照1.2倍數(shù)改變(fold change,FC)(logFC1.2)和P0.05的標(biāo)準(zhǔn)篩選候選基因。對GSE51489和GSE83418兩條表達譜芯片初次篩選的12個候選基因進行GO(Gene Ontology)生物富集分析和KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)通路分析,同時納入表達譜芯片GSE65389進行驗證。結(jié)果:1.在1529名HBsAg陽性孕婦分娩的1544名新生兒中,HBV宮內(nèi)感染的發(fā)生率為7.06%(109/1544)。HBeAg陽性孕婦分娩的新生兒感染HBV的風(fēng)險較HBeAg陰性孕婦分娩的新生兒高(RR=3.98,95%CI:2.66-5.94);HBV DNA陽性孕婦分娩的新生兒發(fā)生HBV宮內(nèi)感染風(fēng)險是HBVDNA陰性孕婦的2.961倍(RR=2.96,95%CI:2.00-4.39);新生兒HBV宮內(nèi)感染率隨著孕婦孕晚期HBV DNA載量的升高而升高(χ~2_(CMH)=50.380,P0.001)。2.(1)多因素非條件Logistic回歸模型顯示:母親孕期HBeAg陽性(OR=3.14,95%CI:1.96-5.01)、孕晚期HBV DNA載量高(OR=1.88,95%CI:1.19-2.98)均是發(fā)生HBV宮內(nèi)感染的危險因素;此外,剖宮產(chǎn)與HBV宮內(nèi)感染發(fā)生風(fēng)險的降低顯著相關(guān)(OR=0.41,95%CI:0.27-0.61)。Logistic回歸模型ROC曲線下面積為0.731(95%CI:0.66-0.80)。(2)決策樹模型分析結(jié)果顯示:孕期HBeAg、孕晚期HBV DNA和分娩方式進入模型。首先進入決策樹模型的因素是孕期HBeAg(χ~2=51.178,P0.001),并形成2個子集:陰性和陽性。其中,第一個陽性子集中,分娩方式進入分類樹(χ~2=20.626,P0.001),并形成2個亞子集:剖宮產(chǎn)和順產(chǎn)。在剖宮產(chǎn)亞子集中,孕晚期HBVDNA進入分類樹(χ~2=7.621,P0.01),模型的ROC曲線下面積為0.667(95%CI:0.59-0.74)。(3)BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型結(jié)果顯示:有1個隱藏層,隱藏層中有3個單位,預(yù)測變量對HBV宮內(nèi)感染發(fā)生風(fēng)險影響的重要性排名前五位的依次為:孕期HBeAg、孕晚期HBV DNA、孕次、月經(jīng)規(guī)律和分娩年齡,模型的ROC曲線下面積為0.668(95%CI:0.58-0.72)。(4)對三個模型ROC曲線下面積進行兩兩比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。分別使用30%、20%和10%的預(yù)測樣本量分布評估三個模型的泛化能力,發(fā)現(xiàn)每個模型在不同預(yù)測樣本量下的AUC比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),說明預(yù)測模型較為穩(wěn)定,可以用于HBV宮內(nèi)感染的預(yù)測。3.GSE51489和GSE83148共同篩選出12個差異表達的基因:RGS1、PDE4B、MAFF、PMAIP1、JUND、PHLDA1、FOS、LAIR2、RGCC、CXCL8、SIK1、CCL20。通過GO分析和KEGG通路分析發(fā)現(xiàn)這12個候選基因主要富集在與免疫功能相關(guān)的疾病與通路上。PPI網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)候選基因PPI之間關(guān)系非常緊密,并且FOS、JUN、ATF3位于網(wǎng)絡(luò)的中心。在GSE65389中對PPI網(wǎng)絡(luò)蛋白及前期分子流行病學(xué)研究中篩選出來的基因進行驗證,發(fā)現(xiàn)TNFAIP3、CDKN1A、CD44、CXCL8、CCL20、CXCL13、PDCD1、LTA、MARS、TLR3、TLR4、SLC10A1均出現(xiàn)在驗證的表達譜芯片中,且TNFAIP3、PDCD1、LTA和TLR3基因在GSE65389中HBV感染組與正常對照組表達差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:1.武漢市HBsAg陽性孕婦HBV宮內(nèi)感染的發(fā)生率為7.06%。孕期HBeAg陽性、孕晚期HBV DNA陽性是HBV宮內(nèi)感染發(fā)生的危險因素,剖宮產(chǎn)是HBV宮內(nèi)感染的保護因素。2.三個預(yù)測模型均提示母親孕期HBeAg、孕晚期HBV DNA和分娩方式在乙肝宮內(nèi)感染風(fēng)險預(yù)測中起著十分重要的作用。本次研究的三個預(yù)測模型均可以用于HBV宮內(nèi)感染的預(yù)測。3.通過對HBV感染芯片數(shù)據(jù)的挖掘及生物信息學(xué)分析,篩選出差異表達基因,發(fā)現(xiàn)這些基因主要富集在與免疫功能相關(guān)的疾病與通路上。結(jié)合前期隊列研究出的與HBV宮內(nèi)感染相關(guān)的基因,在目標(biāo)表達譜芯片中驗證出TNFAIP3、PDCD1、LTA和TLR3在實驗組和對照組中表達差異,為研究HBV感染乃至HBV宮內(nèi)感染的提供新的基因和研究方向。
【圖文】：

次研究建立 Logistic 回歸模型，首先按照一部分篩選出的入到多因素分析中，采用前進式逐步回歸的方法，納入標(biāo) 0.10，進行多因素非條件 Logistic 回歸分析，構(gòu)建 Logist因素的 OR 值和其上下限的 95%置信區(qū)間（95%CI），并決策樹模型的構(gòu)建1 基本結(jié)構(gòu)研究決策樹模型運用分類樹方法（Classification Tree MethCHAID 計算法則，生成決策樹。窮舉 CHAID 其中包括了“作用”和“檢驗”幾個核心內(nèi)容[19]�！翱ǚ健闭f明了統(tǒng)計學(xué)檢測作用”說明此次檢驗預(yù)測中各個變量之間關(guān)系；“檢驗”指此；“自動”指代這項技術(shù)的可操作性。其中心思想是：通過佳的合并點，分類變量采用兩兩比較，連續(xù)變量采用合并策樹由于數(shù)據(jù)的噪音較多，往往通過樹枝剪切來降低過分枝可以清晰提示對結(jié)局變量最有影響的因素。經(jīng)過剪枝之2-1。

圖 2-2 神經(jīng)元模型描述神經(jīng)元模型的函數(shù)方程式來如下：{ ∑ =1 ( )其中，Xj（j=1,2，…，n）為從上一節(jié)神經(jīng)元傳入的信號，θj示從神經(jīng)元 i 到 j 的連接權(quán)值。f（xj）為神經(jīng)元的激活函數(shù)，通過神信號加權(quán)和而產(chǎn)生。②神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)：神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)分為前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；反饋組織網(wǎng)絡(luò)。前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為最常見得一種，圖 2-3 展示了多層前饋型，，它分為三層：輸入層、隱含層和輸出層，層層連線表示可以通之間得權(quán)相連接。其中每層權(quán)都不回送到前一層的單元，所以成為絡(luò)。③學(xué)習(xí)規(guī)則：是修改神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的規(guī)則或算法，以便網(wǎng)絡(luò)的給定的輸出。這種學(xué)習(xí)過程通常相當(dāng)于修改網(wǎng)絡(luò)內(nèi)變量的權(quán)重和閾值。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R714.251

【參考文獻】

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本文編號：2627527