【摘要】：背景與目的子癇前期(preeclampsia,PE)是一種常見的妊娠期并發(fā)癥,其特征是在妊娠20周或之后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿伴其他全身系統(tǒng)器官損害~([1])。重度子癇前期(severe preeclampsia,sPE)是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的重要原因之一,尤其是在低收入和中等收入國家~([2])。子癇前期發(fā)病機(jī)制的確切機(jī)制尚不清楚,因此探討其發(fā)病機(jī)制具有重要意義和價(jià)值。目前認(rèn)為正常妊娠時(shí)母體會(huì)出現(xiàn)輕度的炎癥反應(yīng),輕度炎癥反應(yīng)有利于正常妊娠的進(jìn)行,但過度的炎癥反應(yīng)會(huì)破壞母胎界面免疫平衡,導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞功能紊亂、影響滋養(yǎng)細(xì)胞遷移受限~([3])。因此炎癥反應(yīng)是子癇前期的重要病理基礎(chǔ)。高遷移率簇蛋白1(high mobility group box 1,HMGB1)作為促炎細(xì)胞因子已被證實(shí)在慢性炎癥和免疫反應(yīng)過度的疾病中發(fā)揮重要作用~([4])。HMGB1在胎盤組織中有表達(dá),且在胎盤炎癥局部表達(dá)升高~([5])。HMGB1作為一種重要的致炎因子,可與細(xì)胞表面HMGB1受體結(jié)合,通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycationend products,RAGE),是HMGB1的主要受體。HMGB1與RAGE結(jié)合后激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear-κB,NF-κB)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,刺激TNF,IL-1,IL-6和IL-8等分泌~([6]),NF-kB家族是多種炎癥相關(guān)過程的上游調(diào)節(jié)因子~([7])。HMGB1及其炎癥反應(yīng)信號(hào)通路的表達(dá)可能與子癇前期發(fā)病機(jī)制相關(guān)。本研究檢測(cè)子癇前期患者胎盤和外周血HMGB1-RAGE炎癥反應(yīng)信號(hào)通路相關(guān)分子的表達(dá),旨在為探索子癇前期的發(fā)病機(jī)制提供依據(jù)。方法1樣本采集選擇2017年1月至2018年1月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科住院分娩的孕婦90例,選擇輕度子癇前期30例、重度子癇前期30例,健康孕婦30例作為對(duì)照組,監(jiān)測(cè)3組孕婦的血壓,并收集3組孕產(chǎn)婦的胎盤及外周靜脈血。2檢測(cè)ELISA法檢測(cè)各組外周血中HMGB1、RAGE、NF-κBp65的表達(dá),并分析外周血中HMGB1、RAGE、NF-κBp65的表達(dá)與收縮壓的相關(guān)性;免疫印跡法檢測(cè)及熒光定量PCR技術(shù)檢測(cè)各組胎盤中HMGB1、RAGE、NF-κBp65蛋白及mRNA表達(dá);免疫組化檢測(cè)各組胎盤中HMGB1、RAGE、NF-κBp65蛋白的定位表達(dá)。3檢驗(yàn)分析使用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,所有計(jì)量資料均用?x±s表示,單因素方差分析或者χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較,兩兩比較采用LSD-t法,相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn),以P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.ELISA結(jié)果:輕度組血清中HMGB1、RAGE、NF-κBp65蛋白表達(dá)高于對(duì)照組,差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),重度組高于輕度組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),且輕度及重度組孕婦血清中HMGB1、RAGE、NF-κBP65水平與收縮壓呈正相關(guān)(r=0.389,r=0.550,r=0.713,P0.05)。2.RT-PCR結(jié)果:輕度組、重度組胎盤組織中HMGB1 mRNA、RAGE mRNA、NF-κBp65 mRNA表達(dá)均明顯高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3.Western blotting結(jié)果:輕度組、重度組與對(duì)照組相比,胎盤組織中HMGB1、RAGE、NF-κBp65表達(dá)均明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.免疫組化顯示:HMGB1在輕度、重度組與對(duì)照組胎盤組織中均有表達(dá),HMGB1在輕度組及重度組中滋養(yǎng)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)明顯升高,表現(xiàn)出核質(zhì)易位現(xiàn)象。輕度及重度組HMGB1、RAGE、NF-κBp65的陽性表達(dá)率明顯高于對(duì)照組,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5.相關(guān)性分析:子癇前期組孕婦血清中HMGB1、RAGE和NF-κBP65呈正相關(guān):輕度子癇前期組HMGB1與RAGE(r=0.385,P0.05);HMGB1與NF-κBP65(r=0.277,P0.05);RAGE與NF-κBP65(r=0.263,P0.05),重度子癇前期組HMGB1與RAGE(r=0.741,P0.05);HMGB1與NF-κBP65(r=0.546,P0.05);RAGE與NF-κBP65(r=0.325,P0.05)。子癇前期組孕婦胎盤組織中HMGB1、RAGE和NF-κBP65mRNA表達(dá)呈正相關(guān):輕度子癇前期組HMGB1與RAGE(r=0.485,P0.05);HMGB1與NF-κBP65(r=0.261,P0.05);RAGE與NF-κBP65(r=0.468,P0.05),重度子癇前期組HMGB1與RAGE(r=0.503,P0.05);HMGB1與NF-κBP65(r=0.728,P0.05);RAGE與NF-κBP65(r=0.656,P0.05)。對(duì)照組孕婦以上各指標(biāo)間均無明顯相關(guān)性(P0.05)。結(jié)論1.HMGB1在正常妊娠胎盤的細(xì)胞的表達(dá)部位與其在子癇前期胎盤中的表達(dá)部位不同,出現(xiàn)明顯的核質(zhì)轉(zhuǎn)移,這種現(xiàn)象可能參與了重度子癇前期的發(fā)病。2.HMGB1、RAGE、NF-κBp65在子癇前期患者胎盤組織中表達(dá)明顯升高,且呈正相關(guān),提示HMGB1、RAGE、NF-κBp65信號(hào)通路之間可能存在正反饋,加重子癇前期的進(jìn)展。3.HMGB1、RAGE、NF-κBp65在子癇前期患者外周血中高表達(dá),且與收縮壓呈正相關(guān),提示HMGB1、RAGE、NF-κBp65作用于母體血管系統(tǒng),損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能,引起高血壓。HMGB1可能是重度子癇前期的血清學(xué)分子標(biāo)志物,提示子癇前期病情的發(fā)展。
【圖文】：

一 孕婦血清中 HMGB1、RAGE 和 NF-κBP65 蛋白濃度1.mPE 組血清中 HMGB1、RAGE 和 NF-κBP65 蛋白濃度高于對(duì)照組( P＜0.05) ，且 sPE 組高于 mPE 組，，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) (見表 1)。表 1 三組血清中 HMGB1、RAGE 與 NF-κBp65 含量的比較（ng/L）組別 例數(shù) HMGB1 RAGE NF-BP65對(duì)照組 30 54.41±0.25 1402.21±0.41 0.59±0.17輕度組 30 487.23±0.18* 3918.77±0.63* 3.92±0.12*重度組 30 1387.51±0.68*△4757.93±0.47*△6.18±0.28*△注：*與對(duì)照組比較，P＜0.05；*△與輕度組比較，P＜0.052.PE 孕婦血清中 HMGB1、RAGE、NF-κBP65 水平與收縮壓相關(guān)性分析結(jié)果。（如圖 1）PE 孕婦血清 HMGB1、RAGE、NF-κBP65 水平與收縮壓呈正相關(guān)(r = 0．389，r = 0.550，r = 0.713，P＜0.05）。（如圖 1）

表 2 HMGB1、RAGE 與 NF-κBp65mRNA 在三組胎盤中的表達(dá)例數(shù) HMGB1 RAGE NF-κBP6 30 0.93±0.23*0.83±0.18*0.79±0.11 30 1.38±0.20*△1.24±0.23*△1.10±0.2 30 0.62±0.13 0.38±0.11 0.50±0.1對(duì)照組比較，P＜0.05；*△與輕度組比較，P＜0.05A B C A B C A B C
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R714.244

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本文編號(hào)：2612429