【摘要】：背景與目的子癇前期(preeclampsia,PE)是一種常見的妊娠期并發(fā)癥,其特征是在妊娠20周或之后出現高血壓、蛋白尿伴其他全身系統(tǒng)器官損害~([1])。重度子癇前期(severe preeclampsia,sPE)是孕產婦和圍產兒死亡的重要原因之一,尤其是在低收入和中等收入國家~([2])。子癇前期發(fā)病機制的確切機制尚不清楚,因此探討其發(fā)病機制具有重要意義和價值。目前認為正常妊娠時母體會出現輕度的炎癥反應,輕度炎癥反應有利于正常妊娠的進行,但過度的炎癥反應會破壞母胎界面免疫平衡,導致滋養(yǎng)細胞功能紊亂、影響滋養(yǎng)細胞遷移受限~([3])。因此炎癥反應是子癇前期的重要病理基礎。高遷移率簇蛋白1(high mobility group box 1,HMGB1)作為促炎細胞因子已被證實在慢性炎癥和免疫反應過度的疾病中發(fā)揮重要作用~([4])。HMGB1在胎盤組織中有表達,且在胎盤炎癥局部表達升高~([5])。HMGB1作為一種重要的致炎因子,可與細胞表面HMGB1受體結合,通過信號轉導,導致炎癥反應的發(fā)生。晚期糖基化終末產物受體(receptor for advanced glycationend products,RAGE),是HMGB1的主要受體。HMGB1與RAGE結合后激活核轉錄因子-κB(nuclear-κB,NF-κB)信號轉導通路,刺激TNF,IL-1,IL-6和IL-8等分泌~([6]),NF-kB家族是多種炎癥相關過程的上游調節(jié)因子~([7])。HMGB1及其炎癥反應信號通路的表達可能與子癇前期發(fā)病機制相關。本研究檢測子癇前期患者胎盤和外周血HMGB1-RAGE炎癥反應信號通路相關分子的表達,旨在為探索子癇前期的發(fā)病機制提供依據。方法1樣本采集選擇2017年1月至2018年1月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院產科住院分娩的孕婦90例,選擇輕度子癇前期30例、重度子癇前期30例,健康孕婦30例作為對照組,監(jiān)測3組孕婦的血壓,并收集3組孕產婦的胎盤及外周靜脈血。2檢測ELISA法檢測各組外周血中HMGB1、RAGE、NF-κBp65的表達,并分析外周血中HMGB1、RAGE、NF-κBp65的表達與收縮壓的相關性;免疫印跡法檢測及熒光定量PCR技術檢測各組胎盤中HMGB1、RAGE、NF-κBp65蛋白及mRNA表達;免疫組化檢測各組胎盤中HMGB1、RAGE、NF-κBp65蛋白的定位表達。3檢驗分析使用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析,所有計量資料均用?x±s表示,單因素方差分析或者χ2檢驗進行組間比較,兩兩比較采用LSD-t法,相關性分析采用Pearson檢驗,以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結果1.ELISA結果:輕度組血清中HMGB1、RAGE、NF-κBp65蛋白表達高于對照組,差異有顯著性統(tǒng)計學意義(P0.05),重度組高于輕度組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),且輕度及重度組孕婦血清中HMGB1、RAGE、NF-κBP65水平與收縮壓呈正相關(r=0.389,r=0.550,r=0.713,P0.05)。2.RT-PCR結果:輕度組、重度組胎盤組織中HMGB1 mRNA、RAGE mRNA、NF-κBp65 mRNA表達均明顯高于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P0.05)。3.Western blotting結果:輕度組、重度組與對照組相比,胎盤組織中HMGB1、RAGE、NF-κBp65表達均明顯升高,差異均有統(tǒng)計學意義(P0.05)。4.免疫組化顯示:HMGB1在輕度、重度組與對照組胎盤組織中均有表達,HMGB1在輕度組及重度組中滋養(yǎng)細胞的細胞質中表達明顯升高,表現出核質易位現象。輕度及重度組HMGB1、RAGE、NF-κBp65的陽性表達率明顯高于對照組,差別有統(tǒng)計學意義(P0.05)。5.相關性分析:子癇前期組孕婦血清中HMGB1、RAGE和NF-κBP65呈正相關:輕度子癇前期組HMGB1與RAGE(r=0.385,P0.05);HMGB1與NF-κBP65(r=0.277,P0.05);RAGE與NF-κBP65(r=0.263,P0.05),重度子癇前期組HMGB1與RAGE(r=0.741,P0.05);HMGB1與NF-κBP65(r=0.546,P0.05);RAGE與NF-κBP65(r=0.325,P0.05)。子癇前期組孕婦胎盤組織中HMGB1、RAGE和NF-κBP65mRNA表達呈正相關:輕度子癇前期組HMGB1與RAGE(r=0.485,P0.05);HMGB1與NF-κBP65(r=0.261,P0.05);RAGE與NF-κBP65(r=0.468,P0.05),重度子癇前期組HMGB1與RAGE(r=0.503,P0.05);HMGB1與NF-κBP65(r=0.728,P0.05);RAGE與NF-κBP65(r=0.656,P0.05)。對照組孕婦以上各指標間均無明顯相關性(P0.05)。結論1.HMGB1在正常妊娠胎盤的細胞的表達部位與其在子癇前期胎盤中的表達部位不同,出現明顯的核質轉移,這種現象可能參與了重度子癇前期的發(fā)病。2.HMGB1、RAGE、NF-κBp65在子癇前期患者胎盤組織中表達明顯升高,且呈正相關,提示HMGB1、RAGE、NF-κBp65信號通路之間可能存在正反饋,加重子癇前期的進展。3.HMGB1、RAGE、NF-κBp65在子癇前期患者外周血中高表達,且與收縮壓呈正相關,提示HMGB1、RAGE、NF-κBp65作用于母體血管系統(tǒng),損傷內皮細胞功能,引起高血壓。HMGB1可能是重度子癇前期的血清學分子標志物,提示子癇前期病情的發(fā)展。
【圖文】：

一 孕婦血清中 HMGB1、RAGE 和 NF-κBP65 蛋白濃度1.mPE 組血清中 HMGB1、RAGE 和 NF-κBP65 蛋白濃度高于對照組( P＜0.05) ，且 sPE 組高于 mPE 組，，差別有統(tǒng)計學意義(P＜0.05) (見表 1)。表 1 三組血清中 HMGB1、RAGE 與 NF-κBp65 含量的比較（ng/L）組別 例數 HMGB1 RAGE NF-BP65對照組 30 54.41±0.25 1402.21±0.41 0.59±0.17輕度組 30 487.23±0.18* 3918.77±0.63* 3.92±0.12*重度組 30 1387.51±0.68*△4757.93±0.47*△6.18±0.28*△注：*與對照組比較，P＜0.05；*△與輕度組比較，P＜0.052.PE 孕婦血清中 HMGB1、RAGE、NF-κBP65 水平與收縮壓相關性分析結果。（如圖 1）PE 孕婦血清 HMGB1、RAGE、NF-κBP65 水平與收縮壓呈正相關(r = 0．389，r = 0.550，r = 0.713，P＜0.05）。（如圖 1）

表 2 HMGB1、RAGE 與 NF-κBp65mRNA 在三組胎盤中的表達例數 HMGB1 RAGE NF-κBP6 30 0.93±0.23*0.83±0.18*0.79±0.11 30 1.38±0.20*△1.24±0.23*△1.10±0.2 30 0.62±0.13 0.38±0.11 0.50±0.1對照組比較，P＜0.05；*△與輕度組比較，P＜0.05A B C A B C A B C
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R714.244

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本文編號：2612429