【摘要】：[背景] 妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指妊娠期間發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常,不包括妊娠前已診斷的糖尿病患者。妊娠合并糖代謝異常為妊娠期最常見的內(nèi)科合并癥之一,在全球肥胖和糖尿病患病率持續(xù)增加的背景下,妊娠糖尿病的患病率亦逐年升高。據(jù)報道,我國目前的妊娠糖尿病發(fā)生率為2.0%-13.8%,而且有逐年上升的趨勢。GDM可導(dǎo)致嚴(yán)重的圍產(chǎn)期并發(fā)癥,如羊水過多、妊娠期女性尿路感染、孕期低血糖、巨大兒、早產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒死亡、高膽紅素血癥、新生兒低血糖癥、胎兒畸形等一系列母嬰并發(fā)癥。 GDM的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,目前一致的觀點認(rèn)為：GDM患者存在胰島p細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗(insulin resistance, IR)。IR是指胰島素作用的靶器官或組織對胰島素作用的敏感性下降,即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。IR的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜,迄今尚未完全闡明。 妊娠期間,母體由于拮抗胰島素的激素分泌逐漸增加,如雌激素、孕激素、垂體激素、胰高血糖素、胎盤泌乳素和催乳素等,生理性IR開始出現(xiàn),這種IR于24-28周出現(xiàn),32-34周達(dá)到最高峰。和2型糖尿病的IR一樣,妊娠期糖尿病的胰島素抵抗也與胰島素受體前、受體和受體后等多環(huán)節(jié)和多因素的影響有關(guān)。其中胰島素受體磷酸化能力下降、胰島素受體底物-1(IRS-1)表達(dá)下降等因素在GDM中改變更加明顯,最終導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運能力下降和葡萄糖攝取減少。同時妊娠期間,血液中三酰甘油和游離脂肪酸的濃度增加,也抑制了胰島素的分泌功能。當(dāng)機(jī)體不能分泌足夠的胰島素來維持這一生理變化,將使原有的糖尿病加重或者進(jìn)展為GDM。 有研究表明細(xì)胞內(nèi)胰島素降解速度加快可能是引起胰島素抵抗的原因之一,通過抑制過快的胰島素降解可以一定程度地改善整體IR狀態(tài)。 胰島素降解廣泛存在于多種器官和組織,這一功能主要由胰島素降解酶活性(insulin degrading enzyme,IDE)來實現(xiàn)。IDE是一種巰基蛋白水解酶,屬于金屬內(nèi)肽酶家族,主要功能是高度特異性地降解胰島素,生成短肽和氨基酸。胰島素降解的意義在于使內(nèi)化入靶細(xì)胞的胰島素迅速失活,從而促進(jìn)胰島素受體的再循環(huán)并促進(jìn)新的胰島素分泌,以維持體內(nèi)較為穩(wěn)定的胰島素水平。一般認(rèn)為IDE的活性基本上決定了體內(nèi)胰島素降解的速度。 Shii等人研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)向肝細(xì)胞內(nèi)注入IDE的特異單克隆抗體后,肝細(xì)胞的胰島素降解能力基本上消失。T2DM動物模型[(GK)鼠]IDE等位基因變異后,可導(dǎo)致鼠體內(nèi)胰島素降解的減少,同時胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖膜轉(zhuǎn)運也減少了,出現(xiàn)了高胰島素血癥、高血糖等糖尿病表型。在動物試驗中,使用IDE抑制劑如氯喹后,大鼠肝臟IDE活性明顯降低,研究IDE蛋白含量及mRNA后得出,IDE抑制劑可能是通過抑制IDE基因的轉(zhuǎn)錄、減少IDE蛋白表達(dá)量從而使胰島素降解減少。 國內(nèi)李晨鐘等人研究表明,在以IR為重要發(fā)病機(jī)制的2型糖尿病、冠心病、原發(fā)性高血壓、肥胖癥患者及老年人中,紅細(xì)胞IDE活性顯著高于正常人,以口服降血糖藥治療療效不佳或同時患有2種或2種以上上述疾病的患者尤為顯著(紅細(xì)胞雖不是胰島素的靶組織,但其IDE的性質(zhì)和量與靶組織無明顯差異)。 既往研究均證實IDE活性與血糖、胰島素代謝均密切相關(guān),在臨床上,我們也觀察到GDM、糖尿病合并妊娠患者胰島素劑量隨孕期明顯增加,且產(chǎn)后胰島素劑量較產(chǎn)前迅速下降。妊娠期間IDE的活性特性、其與胰島素抵抗的相關(guān)性尚未見相關(guān)報道,妊娠期間胰島素需要量增加及妊娠期胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)發(fā)生、發(fā)展的原因尚不完全明確,而IDE是否參與到妊娠期間血糖和胰島素代謝過程、是否在妊娠期間起著特殊作用也值得我們進(jìn)一步探討。 鑒于此,本試驗設(shè)計觀察正常糖耐量非妊娠女性、正常糖耐量妊娠女性、妊娠糖尿病、糖尿病合并妊娠女性血清IDE活性,同時檢測胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β),探討血清IDE活性與妊娠期間胰島素抵抗指數(shù)的相關(guān)性及其在孕期的變化趨勢。 第一章妊娠期胰島素降解酶活性與胰島素抵抗相關(guān)性的初步分析 [目的] 分析妊娠24-28周正常糖耐量女性、妊娠糖尿病女性血清IDE活性特征,并分析其與正常糖耐量非妊娠女性血清IDE活性的差異,及其與胰島素抵抗指數(shù)相關(guān)性。 [研究對象和方法] 1、研究對象：連續(xù)收集2013年6月至2014年1月在南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院行正規(guī)產(chǎn)檢的女性,于孕24-28周行75g葡萄糖耐量試驗篩查,根據(jù)2011年ADA公布的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn),共收集正常妊娠女性43例(NGRG組)、妊娠糖尿病患者49例(GDM組)；同期收集正常育齡女性11例(NGR組)。 2、登記一般臨床資料與知情告知：按上述入組與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選符合入組條件的女性,登記女性一般資料,如：姓名、年齡、身高、孕周等。由由經(jīng)過培訓(xùn)的試驗人員使用校正過的相應(yīng)器械測量血壓、體重、腹圍,測量身高,記錄女性孕前體重,并根據(jù)公式：BMI=體重(kg)/身高(m2)計算出女性的孕前BMI及入組時BMI。 3、標(biāo)本留�。核惺茉囌呔谠囼炃翱崭�8-10小時,清晨留取肘靜脈血3ml,檢測空腹血糖、空腹胰島素、血清IDE活性。 4、計算：HOMA-IR=(空腹血糖*空腹胰島素)/22.5,反映胰島素抵抗情況,數(shù)值越大,表明外周組織對胰島素的敏感性越差。 HOMA-β=20*空腹胰島素/(空腹血糖-3.5),反映胰島素分泌能力,數(shù)值越大表明胰腺p細(xì)胞的胰島素分泌能力越強(qiáng)。 5、統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析,試驗數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,多組資料比較采用連續(xù)重復(fù)測量方差分析(Repeated Measures ANOVA)與單因素方差分析(One-Way ANOVA),進(jìn)一步多重比較采用LSD法(Least-significant difference test),P0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。方差不齊性時,用Welch法校正,當(dāng)P0.05時用DunnettsT3法作多重比較,P0.05時認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。相關(guān)性分析采用多元線性回歸分析。 [結(jié)果] 1、研究對象的一般臨床資料： 根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn),共入組正常糖耐量妊娠女性43例(NGRG組)、妊娠糖尿病女性49例(GDM組)、正常糖耐量非妊娠女性11例(NGR組)。NGRG組平均孕周為26.3±1.50周。GDM組平均孕周為26.59±2.63周。 三組間年齡、腹圍、孕前BMI、入組時BMI、空腹血糖、餐后2小時血糖、空腹胰島素差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=3.189,p=0.045；F=29.302,P=0.000；F=4.209, P=0.018；F=6.051,P=0.016；F=14.305,P=0.000；F=40.435,P=0.000；F=8.775, P=0.000).GDM組年齡、孕前BMI明顯高于NGRG組,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.026,P=0.008)。 2、IDE活性各組間差異性分析 三組間IDE活性差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F=127.9,P=0.000)。其中NGRG組IDE活性較NGR組明顯升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000):GDM組IDE活性較NGRG組明顯升高,且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)。 3、HOMA-IR、HOMA-β各組間差異性分析 其中GDM組HOMA-IR較NGRG組、NGR組明顯升高,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000, P=0.001)。GDM組HOMA-β較NGRG組明顯減少,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。 4、IDE活性與HOMA-IR和其他各項指標(biāo)的相關(guān)性分析。 多元線性回歸分析結(jié)果顯示：IDE活性與HOMA-IR (X,)、餐后1小時血糖(X2)、餐后2小時血糖(X3)呈線性相關(guān)(R2=0.913),回歸方程為Y=11175.731+0.425X1+226.677X2+206.127X3(F=76.765,P=0.000).IDE與年齡、孕周、空腹血糖、收縮壓、舒張壓、空腹胰島素?zé)o相關(guān)性(P0.05)。 [結(jié)論] 1、妊娠期間血清胰島素降解酶活性升高,提示妊娠期間胰島素降解速度自然加快,呈生理性胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。 2、與正常妊娠相比,妊娠糖尿病血清胰島素降解酶活性升高,提示妊娠糖尿病體內(nèi)胰島素降解速度更快,胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)更明顯。 3、IDE活性與胰島素抵抗指數(shù)成正相關(guān),提示血清IDE活性增加可能參與了妊娠期間胰島素抵抗的發(fā)生。 第二章胰島素降解酶活性孕期變化趨勢及其與胰島素抵抗相關(guān)性分析 [目的] 分析妊娠期血清胰島素降解酶活性孕期變化趨勢、胰島素抵抗指數(shù)變化趨勢,及血清IDE活性與胰島素抵抗指數(shù)相關(guān)性分析 [研究對象和方法] 1、試驗對象及分組：分為正常糖耐量妊娠組(NGRG)、妊娠糖尿病組(GDM組)、糖尿病合并妊娠組(DM)三組。 (1)入組及排除標(biāo)準(zhǔn)同第一章。 (2)糖尿病合并妊娠患者入組標(biāo)準(zhǔn)：單胎、第一次生產(chǎn)、胎位正常、胎齡符合孕周；孕期為24-28周；年齡為18-40歲,漢族；既往患有2型糖尿��；妊娠后新發(fā)現(xiàn)的糖尿病也包括在內(nèi)(2011年ADA診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥7.0mmol/L、 HbA1c6.5%、或者任意血糖≥11.1mmol/L且有糖尿病癥狀則診斷為孕前糖尿病合并妊娠)。孕前體重指數(shù)：18.5-24kg/m2；收縮壓140mmHg,舒張壓90mmHg;孕前無高血壓、心腦血管、其他內(nèi)分泌代謝、血脂異常、肝腎病等疾病。 (3)所有受試者試驗前1個月內(nèi)及試驗中未使用任何可能影響糖代謝的藥物：如糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、噻嗪類利尿劑等；近2周無急性感染者； (4)分別于24-28周行75gOGTT時(DM不做OGTT)、32-26周、產(chǎn)后6-10周隨訪,留取血清及相關(guān)資料。其中NGRG組24-28周實際入組43例,32-36周實際入組19人；產(chǎn)后6-10周實際入組11人；GDM組24-28周實際入組49例；32-26周實際入組15人；產(chǎn)后6-10周實際入組11人；DM組24-28周入組9例；32-36周實際入組3例,產(chǎn)后6-10周實際入組3例。 3、留取標(biāo)本同第一章。 4、登記一般臨床資料與知情告知：同第一章。詳細(xì)記錄GDM組、DM組中使用胰島素注射治療者胰島素使用劑型及劑量數(shù)據(jù)。 5、統(tǒng)計學(xué)處理同第一章。 [結(jié)果] 1、24-28周一般臨床資料 (1)根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn),共入組正常妊娠女性43例(NGRG組)、妊娠糖尿病患者49例(GDM組)、糖尿病合并妊娠組9例(DM組)。NGRG組平均孕周為26.3±1.50周,GDM組平均孕周為26.59±2.63周,DM組平均孕周為24.9±3.98周。DM組胰島素劑量為60.51±3.86單位。三組間孕前BMI、入組時BMI、收縮壓、舒張壓、空腹胰島素、空腹血糖、餐后1小時血糖、餐后2小時血糖差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=3.092,P=0.028；F:3.269,P=0.042；F=3.568,P=0.032； F=0.468,P=0.027；F=7.00l,P=0.001；F=21.615,P=0.000；F:10.79,P=0.002； F=39.3,P=0.000). 2、32-36周一般臨床資料 (1)共入組NGRG組19例、GDM組15例、DM組3例。NGRG組平均孕周為33.79±1.50周,GDM組平均孕周為34.40±1.40周,DM組平均孕周為32.67±0.58周。DM組胰島素劑量為90.47±4.72單位。 三組間空腹血糖、空腹胰島素差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=7.551,P=0.002； F=22.849,P=0.000).GDM組年齡、孕前BMI高于NGRG組,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。DM組孕前BMI、空腹血糖明顯高于NGRG組,且差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。DM組空腹血糖高于GDM組,且差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。 3、產(chǎn)后6-10周一般臨床資料 (1)共入組NGRG組11例、GDM組11例、DM組3例。DM組胰島素劑量為46.2±3.46單位。 三組間年齡、入組時BMI、收縮壓、舒張壓差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(F=2-379, P=0.116；F=0.867,P=0.434；F=2.137,P=0.142；F=0.894,P=0.423)；三組間腹圍、空腹血糖、空腹胰島素差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F=5.351,P=0.013:F=12.445, P=0.000:F=26.801,P=0.000).其中GDM組與NGRG組腹圍差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.023),DM組與GDM組、DM組與NGRG組之間腹圍差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.103,P=0.700)。 4、IDE活性分析 (1)24-28周：GDM組24-28周IDE活性明顯高于NGRG組,DM組IDE活性明顯高于GDM組、NGRG組,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)。 (2)32-36周：GDM組32-36周IDE活性明顯高于NGRG組,DM組IDE活性明顯高于GDM組、NGRG組,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)。 (3)產(chǎn)后6-10周：GDM組產(chǎn)后IDE活性明顯降低,稍高于NGRG組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.784)；DM組產(chǎn)后IDE活性明顯降低,仍高于GDM組、NGRG組,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004,P=0.05) 5、不同糖尿病女性孕期IDE活性變化趨勢 (1) NGRG組：11名女性入組,隨訪三次,32-36周IDE活性較24-28周IDE活性升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)；產(chǎn)后IDE活性較24-28周、32-26周IDE活性降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)；產(chǎn)后IDE活性水平較NGR組無明顯差異(P=0.326)。 (2)GDM組：11名女性入組,隨訪三次。32-36周IDE活性較24-28周IDE活性明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)；產(chǎn)后IDE活性較24-28周、32-26周IDE活性降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000),且產(chǎn)后IDE活性水平較NGRG組無明顯差異(P=0.163)。 (3)DM組：共有3名女性入組,完成三次隨訪。32-36周IDE活性較24-28周IDE活性升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)；產(chǎn)后IDE活性較24-28周、32-26周IDE活性降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)；產(chǎn)后IDE活性水平較GDM組、NGRG組產(chǎn)后明顯升高(P=0.012,P=0.000)。 6、胰島素敏感指數(shù)、胰島素分泌指數(shù)及其變化趨勢 (1)NGRG組：11名女性入組,隨訪三次,32-36周HOMA-IR較24-28周HOMA-IR升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。但產(chǎn)后HOMA-IR高于24-28周,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001), HOMA-β三組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.351)。 (2)GDM組：11名女性入組,隨訪三次,32-36周HOMA-IR較24-28周HOMA-IR明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000),但產(chǎn)后HOMA-IR較24-28周、32-26周HOMA-IR降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.046,P=0.000)。HOMA-β三組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.526)。 (3)DM組：因注射胰島素影響體內(nèi)自身內(nèi)源性胰島素含量,故未檢測血清胰島素水平。 7、IDE活性與HOMA-IR相關(guān)性分析及其在孕期過程的變化趨勢 多元線性回歸分析結(jié)果顯示：IDE活性與HOMA-IR呈線性相關(guān)(R2=0.610),回歸方程為Y=-5615.577+10990.931X1(F=99.899,P=0.000)。IDE與年齡、孕周、空腹血糖、收縮壓、舒張壓、空腹胰島素、HOMA-β無線性關(guān)系(P0.05)。 [結(jié)論] 1、正常糖耐量妊娠期間血清IDE活性增加,產(chǎn)后基本恢復(fù)到正常水平,提示妊娠期間存在生理性胰島素抵抗?fàn)顟B(tài),胰島素降解速度增加。 2、妊娠糖尿病妊娠期間血清IDE活性增加明顯,提示妊娠糖尿病胰島素降解速度加快,胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)更明顯。 3、糖尿病合并妊娠期間血清IDE活性較正常妊娠、妊娠糖尿病顯著增加,產(chǎn)后血清IDE活性仍高,提示IDE可能參與到了糖尿病發(fā)病過程中,且可能在妊娠期間參與了孕期胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展。 4、IDE活性與胰島素敏感指數(shù)成正相關(guān),提示在整個孕期,機(jī)體胰島素處于高速降解狀態(tài),血清IDE活性增加可能參與了整個孕期胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R714.256

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2307490