發(fā)布時(shí)間：2018-05-10 08:52

  本文選題：烷基間苯二酚 + 代謝產(chǎn)物��； 參考：《華中科技大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus, GDM)是指妊娠期間首次發(fā)生或者首次發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖耐量異常,是妊娠期最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。隨著人群和診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同,GDM的發(fā)病率在1%-14%不等,每年有超過(guò)20萬(wàn)的GDM病例發(fā)生。中國(guó)人群GDM的發(fā)病率估計(jì)在5%左右。2013年,全球有超過(guò)2100萬(wàn)的活產(chǎn)嬰兒受到了GDM的影響。GDM對(duì)孕婦和后代的健康風(fēng)險(xiǎn)貫穿在孕期、產(chǎn)后和整個(gè)生命過(guò)程中。GDM能夠增加不良圍產(chǎn)期事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),這些不良事件包括妊娠期高血壓、巨大兒、剖宮產(chǎn)和早產(chǎn)等。與此同時(shí),GDM患者在產(chǎn)后數(shù)年之內(nèi)更容易發(fā)展成2型糖尿病(Type2diabetes mellitus, T2DM)。母親為GDM患者的兒童在童年和早期成年更容易發(fā)生肥胖和糖耐量受損。 GDM的病因和發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜,但已有研究顯示年齡、糖尿病家族史、孕前肥胖等是GDM發(fā)病的危險(xiǎn)因素。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和社會(huì)的進(jìn)步,人們的飲食習(xí)慣發(fā)生了較大的變化,無(wú)論在中國(guó)還是西方,均由非加工、低能量、高纖維的食物向細(xì)加工、糖和脂肪含量較高的高能量食物轉(zhuǎn)變。這種西化的生活方式,包括高能量膳食和低體力活動(dòng),已經(jīng)無(wú)可爭(zhēng)議地被認(rèn)為與GDM的流行顯著相關(guān)。因此,膳食方面的因素與GDM的關(guān)聯(lián)性也得到了研究者的廣泛關(guān)注。 在眾多的膳食因素中,膳食纖維(Dietary fiber, DF)引起了廣泛的關(guān)注。有研究顯示DF,尤其是谷物纖維的攝入能夠明顯的降低體重,而過(guò)度肥胖是目前影響GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的最常見(jiàn)的可改變的因素之一。但是,目前國(guó)內(nèi)外居民DF的攝入普遍低于推薦的攝入水平。在中國(guó),DF的攝入量還呈現(xiàn)下降的趨勢(shì),來(lái)自谷物的纖維攝入量減少是DF呈現(xiàn)下降趨勢(shì)的主要原因。近期一些人群流行病學(xué)調(diào)查也發(fā)現(xiàn),全谷物食品攝入量較高與慢性疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān),當(dāng)然這也包括GDM在內(nèi)。雖然高的全谷物食品攝入對(duì)健康的促進(jìn)作用的具體機(jī)制還未完全闡明,其含有的豐富的植物化學(xué)物和谷物纖維被認(rèn)為在其中起到主要作用。因此,膳食纖維,尤其是谷物纖維的攝入與GDM的關(guān)聯(lián)性研究顯得迫在眉睫。Zhang及其課題組成員最先進(jìn)行了上述研究,采用美國(guó)護(hù)士健康隊(duì)列Ⅱ (Nurses'Health Study Ⅱ)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。經(jīng)過(guò)年齡、產(chǎn)次、產(chǎn)前BMI和其他相關(guān)因素校正之后,總膳食纖維以及谷物和水果纖維的攝入量均與GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著負(fù)相關(guān)。 與此同時(shí),營(yíng)養(yǎng)流行病學(xué)的一個(gè)主要缺陷就是對(duì)于食物和營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入量的測(cè)量精確度較低。如果使用一個(gè)有效的生物標(biāo)志物來(lái)測(cè)量食物或者營(yíng)養(yǎng)素的攝入量,同時(shí)結(jié)合膳食評(píng)估方法,可以補(bǔ)充和驗(yàn)證營(yíng)養(yǎng)流行病學(xué)的相關(guān)方法。因此,尋找一個(gè)DF或者谷物纖維的可靠的生物標(biāo)志物對(duì)于研究的進(jìn)展可以起到至關(guān)重要的作用。烷基間苯二酚(Alkylresorcinols, AR)是一組帶有奇數(shù)烷基側(cè)鏈(17碳到25碳)的1,3-二羥基-5-烷基苯的衍生物,它們主要存在于小麥和黑麥的外側(cè)部分。目前,已經(jīng)在血漿和紅細(xì)胞中檢測(cè)到完整的AR同系物。AR代謝后產(chǎn)生的2種最重要的代謝產(chǎn)物3,5-二羥基苯甲酸(3,5-dihydroxybenzoic acid, DHBA)和3-(3,5-二羥基苯基)-1-丙酸(3-(3,5-dihydroxyphenyl)-propanoic acid, DHPPA)也已經(jīng)在血漿和尿液中被檢測(cè)到。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)DHBA和DHPPA的半減期遠(yuǎn)大于AR同系物的半減期,因此,樣本采集時(shí)間對(duì)AR代謝產(chǎn)物的影響較AR同系物小,更適合應(yīng)用在人群流行病學(xué)研究中。 到目前為止,在中國(guó)人群中關(guān)于DF攝入與GDM的關(guān)聯(lián)性研究還未見(jiàn)報(bào)道。因此,在以往研究的基礎(chǔ)上我們擬在病例對(duì)照研究中探討谷物纖維攝入與GDM患病風(fēng)險(xiǎn)的潛在關(guān)系,為了克服營(yíng)養(yǎng)流行病學(xué)的缺陷,引入血漿AR代謝產(chǎn)物作為谷物纖維攝入的生物標(biāo)志物。本研究主要包括以下三部分內(nèi)容： 第一部分液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用定量檢測(cè)血漿烷基間苯二酚的代謝產(chǎn)物 目的：對(duì)原有的檢測(cè)方法進(jìn)行改進(jìn),建立一套靈敏度高、運(yùn)行時(shí)間短的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜方法(Liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS)對(duì)血漿AR代謝產(chǎn)物的水平進(jìn)行同步檢測(cè)。 方法：采用Agilent1200高效液相色譜系統(tǒng)和配有電噴霧電離(Electrospray ionization, ESI)的Agilent6460三重串聯(lián)四極桿質(zhì)譜儀對(duì)被測(cè)物DHBA和DHPPA以及內(nèi)標(biāo)丁香酸(Syringic acid, SyrA)進(jìn)行同步檢測(cè),優(yōu)化樣品前處理的方法及色譜和質(zhì)譜條件來(lái)提高方法的靈敏度及各項(xiàng)指標(biāo)。通過(guò)歐洲藥品管理局的生物分析方法驗(yàn)證指南進(jìn)行驗(yàn)證并且與高效液相色譜-庫(kù)倫電極陣列檢測(cè)(High-performance liquid chromatography with coulometric electrode array detection, HPLC-CEAD)的方法進(jìn)行比較。 結(jié)果：(1)優(yōu)化后血漿樣品的前處理只需進(jìn)行酶解、萃取和濃縮復(fù)溶三個(gè)步驟。所需樣品量為50μL,內(nèi)標(biāo)(SyrA)添加濃度為50ng/mL。DHBA在負(fù)離子模式下進(jìn)行多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(Multiple reaction monitoring, MRM),而DHPPA和SyrA在正離子模式下進(jìn)行。DHBA、DHPPA和SyrA優(yōu)化的定量質(zhì)量轉(zhuǎn)移離子對(duì)(m/z)分別為153.1→109.1、183.1→165.1和199.1→140.1。(2)方法學(xué)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)對(duì)血漿中AR代謝產(chǎn)物以及內(nèi)標(biāo)能夠進(jìn)行很好地分離,并且未出現(xiàn)內(nèi)源性物質(zhì)干擾。校準(zhǔn)曲線線性相關(guān)系數(shù)大于0.999,定量下限(Lower limit of quantitation, LLOQ)達(dá)到0.4ng/mL。在不同的質(zhì)控濃度下準(zhǔn)確度均在85%-115%之間,精密度均10%。DHBA和DHPPA的回收率也在90%-115%之間。(3)與HPLC-CEAD方法相比,樣品用量減少,靈敏度提高并且運(yùn)行時(shí)間縮短。 結(jié)論：本部分建立的LC-MS/MS方法準(zhǔn)確可靠,其靈敏度和運(yùn)行時(shí)間得到較大改善,更適合應(yīng)用到被測(cè)物水平較低的人群流行病學(xué)研究中。 第二部分血漿烷基間苯二酚代謝產(chǎn)物與谷物纖維攝入的關(guān)系驗(yàn)證 目的：探討血漿AR代謝產(chǎn)物水平與谷物纖維攝入量之間的關(guān)系,確定在本研究中其是否可以作為谷物纖維攝入的一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物。 方法：招募25名女性健康志愿者(年齡在20-35歲),遵循其日常的生活飲食規(guī)律。采用問(wèn)卷調(diào)查表收集個(gè)人人口學(xué)資料并進(jìn)行3天24小時(shí)膳食調(diào)查。調(diào)查結(jié)束次日清晨收集空腹血,同時(shí)進(jìn)行體格檢查。采用LC-MS/MS的方法檢測(cè)血漿中AR代謝產(chǎn)物的水平。 結(jié)果：(1)5名志愿者的數(shù)據(jù)因?yàn)槟芰繑z入過(guò)少(600kcal/d)而未被采用。研究對(duì)象的平均年齡為23.80歲,身體質(zhì)量指數(shù)(Body mass index,BMI)為20.20kg/m2。谷物纖維的平均攝入量為1.66g/d。血漿DHBA.DHPPA和總的AR代謝產(chǎn)物(DHBA+DHPPA)的濃度分別為0.46(0.41-0.51)μg/L,1.40(1.11-2.23)μg/L和2.00(1.36-2.66)μg/L。(2)血漿DHBA水平與谷物纖維的攝入量無(wú)顯著相關(guān)性(P0.05)。在經(jīng)過(guò)多因素校正之后,血漿DHPPA與谷物纖維的攝入顯著正相關(guān)(r=0.568,P=0.043)。無(wú)論是否經(jīng)過(guò)可能的混雜因素的調(diào)整,血漿總的AR代謝產(chǎn)物水平與谷物纖維的攝入量均存在顯著的相關(guān)性(P0.05),年齡、BMI、能量攝入和血脂水平在一定程度上加強(qiáng)了這種相關(guān)性(r=0.579,P=0.038)。(3)血漿DHBA.DHPPA以及總的AR代謝產(chǎn)物與總的膳食纖維及蔬菜水果纖維的攝入未見(jiàn)顯著相關(guān)關(guān)系(P0.05)。 結(jié)論：血漿總的AR代謝產(chǎn)物與谷物纖維的攝入具有顯著的相關(guān)性,這種相關(guān)性在調(diào)整了可能的混雜因素后依然顯著。因此,在本研究中其可以作為谷物纖維攝入的一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物。 第三部分血漿總的烷基間苯二酚代謝產(chǎn)物作為谷物纖維攝入的生物標(biāo)志物與妊娠期糖尿病的關(guān)聯(lián)研究 目的：比較GDM患者和對(duì)照人群血漿樣本中AR代謝產(chǎn)物水平的差異,探討其與脂代謝等其他指標(biāo)之間的相關(guān)性和與GDM的關(guān)聯(lián)性。評(píng)價(jià)AR代謝產(chǎn)物水平對(duì)GDM患病的篩檢效果的影響,以此反映谷物纖維的攝入與GDM患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。 方法：研究對(duì)象為2012年8月至2013年3月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行口服糖耐量試驗(yàn)(Oral glucose tolerance test,OGTT)的所有符合條件的孕婦。根據(jù)ADA2011診斷標(biāo)準(zhǔn)將其分為GDM病例組和對(duì)照組。采用問(wèn)卷調(diào)查表收集個(gè)人人口學(xué)資料(年齡、胎齡、產(chǎn)次等)、吸煙飲酒狀況、疾病史和糖尿病家族史等信息。收集血樣測(cè)定血糖、血脂水平,采用LC-MS/MS的方法檢測(cè)血漿AR代謝產(chǎn)物的水平。 結(jié)果：(1)本研究共納入GDM病例66例,經(jīng)年齡、胎齡和居住地匹配的對(duì)照66例。GDM患者的產(chǎn)前BMI和糖尿病家族史的分布比率顯著高于對(duì)照組,而年齡、胎齡、血脂水平、吸煙率、飲酒率以及高血壓患病率在兩組間未見(jiàn)明顯差異。(2)血漿總的AR代謝產(chǎn)物水平在GDM病例組和對(duì)照組分別為4.58(3.35-6.02)μg/L和5.95(4.80-7.89)μg/L,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P0.001)。(3)血漿總的AR代謝產(chǎn)物水平與空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)水平顯著相關(guān)。(4)隨著血漿總的AR代謝產(chǎn)物水平的提高,GDM的患病風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低。經(jīng)過(guò)年齡、胎齡、產(chǎn)前BMI、吸煙飲酒狀況、高血壓患病狀況、糖尿病家族史和血脂水平的校正之后,血漿總的AR代謝產(chǎn)物的水平每增加1μg/L,GDM的患病風(fēng)險(xiǎn)降低37.0%。根據(jù)對(duì)照組人群血漿總的AR代謝產(chǎn)物的水平進(jìn)行二分位劃分后,較高組人群患GDM的風(fēng)險(xiǎn)與較低組比較顯著降低。經(jīng)過(guò)多因素校正之后,其OR值為0.329(95%CI0.146-0.742；P for trend=0.007)。(5)將血漿總的AR代謝產(chǎn)物水平加到一個(gè)常規(guī)模型(包括年齡、產(chǎn)前BMI、吸煙、飲酒、高血壓患病情況、糖尿病家族史和血脂水平)中之后,AUC值從0.702(95%CI0.612-0.791)增加到0.779(95%CI00.701-0.857),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)。 結(jié)論：GDM患者血漿總的AR代謝產(chǎn)物水平較對(duì)照組顯著降低。血漿總的AR代謝產(chǎn)物水平與GDM具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性,呈現(xiàn)一定的劑量效應(yīng)關(guān)系。在進(jìn)行可能的混雜因素校正后這種關(guān)聯(lián)性仍然存在。以上結(jié)果提示我們谷物纖維的攝入量與GDM的患病風(fēng)險(xiǎn)存在一定的關(guān)聯(lián)性。 本研究的創(chuàng)新點(diǎn)： 1、在原有方法的基礎(chǔ)上建立了一套靈敏度高、運(yùn)行時(shí)間短的LC-MS/MS的檢測(cè)方法,并且首次把它應(yīng)用到人血漿AR代謝產(chǎn)物的檢測(cè)中。 2、在本研究中驗(yàn)證了血漿AR代謝產(chǎn)物與谷物纖維攝入的相關(guān)性,并且發(fā)現(xiàn)血漿總的AR代謝產(chǎn)物可以作為谷物纖維攝入的一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物。 3、首次把血漿AR代謝產(chǎn)物水平作為谷物纖維攝入的一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物應(yīng)用到GDM的病例對(duì)照研究中,通過(guò)其與GDM患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系來(lái)反映谷物纖維攝入與GDM之間的關(guān)聯(lián)性。 本研究的不足和后續(xù)研究計(jì)劃： 1、已有研究者在紅細(xì)胞等組織中檢測(cè)到了AR同系物或其代謝產(chǎn)物。紅細(xì)胞中AR同系物或代謝產(chǎn)物的水平是否可以作為谷物纖維攝入的生物標(biāo)志物有待進(jìn)一步研究。 2、GDM病例對(duì)照研究所納入的樣本量較小,還需在更大樣本量的研究中進(jìn)行驗(yàn)證。與此同時(shí),病例對(duì)照研究無(wú)法闡明因果關(guān)系,在隊(duì)列研究中進(jìn)行上述關(guān)系的探索也亟需進(jìn)行。 3、GDM病例對(duì)照研究中缺少膳食調(diào)查的數(shù)據(jù),無(wú)法分析膳食調(diào)查數(shù)據(jù)與生物標(biāo)志物檢測(cè)數(shù)據(jù)的相關(guān)性,也無(wú)法將兩者相結(jié)合起來(lái)確定膳食營(yíng)養(yǎng)素的攝入量與GDM的關(guān)系。因此,在今后的研究中建議同時(shí)進(jìn)行膳食調(diào)查和生物標(biāo)志物水平的檢測(cè),探討哪種方法能夠更好的確定膳食營(yíng)養(yǎng)素的攝入量并將其應(yīng)用到疾病研究之中。 4、鑒于血漿AR代謝產(chǎn)物與谷物纖維攝入的顯著關(guān)聯(lián)性,建議在今后的研究中將其應(yīng)該到2型糖尿病等其他疾病的分析之中。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R714.256

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本文編號(hào)：1868655