本文關鍵詞：血管內超聲彈性成像技術評價斑塊彈性力學特征及他汀藥物療效的研究

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【摘要】：背景上世紀以來,心血管疾病已成為危害人類健康的“頭號殺手”。動脈粥樣硬化斑塊破裂繼發(fā)血栓形成是急性心血管事件發(fā)生的主要原因之一。研究易損斑塊的特征對于早期發(fā)現(xiàn)和治療,預防急性心血管事件的發(fā)生有重要意義。組織彈性作為人體組織的一種生物力學參數(shù),受病理和生理過程影響最大。從生物力學角度來看,在相同的應力作用下,斑塊所能承受的壓力臨界值越低,該斑塊被認為更易損。該壓力臨界值在很大程度上均取決于斑塊自身的彈性力學特性。斑塊的彈性大小可以通過斑塊在承受相同應力作用下所發(fā)生形變大小得以反映。在相同應力下,斑塊發(fā)生形變越小,說明斑塊的彈性越小,所能承受的壓力臨界值越大,該斑塊更穩(wěn)定；反之則斑塊更易損。即通過測量斑塊的形變(應變)可以反映斑塊的彈性,進而評價斑塊的穩(wěn)定性。這也是本研究應用剪切應變和面積應變評價斑塊力學穩(wěn)定性的理論依據。在血管內超聲基礎上發(fā)展起來的血管內超聲彈性成像(intravascular ultrasound elastography, IVUSE)是一種評價斑塊彈性力學屬性的新技術。運用該技術研究發(fā)現(xiàn),脂質斑塊比纖維斑塊應變大。斑塊的力學屬性與多種因素有關,比如斑塊的組織成分、幾何形態(tài)、負荷以及邊緣條件等。本實驗組前期應用自研的血管內超聲彈性成像軟件證實斑塊的組織成分與斑塊的彈性力學屬性之間存在相關關系,同時也證明該軟件在分析斑塊彈性力學特性方面的可靠性。目前,一些研究發(fā)現(xiàn)斑塊的幾何形態(tài)與斑塊的穩(wěn)定性有關,但是這些發(fā)現(xiàn)多為一些前瞻性的觀察性研究,且結論不一致,其機制也缺乏充分的闡釋。本研究旨在應用IVUSE技術研究不同形態(tài)學特點的動脈粥樣硬化斑塊的彈性力學特征,從彈性力學角度解釋易損斑塊形態(tài)學特征的機制。目的1、采用IVUSE技術評價斑塊形態(tài)學特征對斑塊彈性力學特性的影響。2、從彈性力學角度解釋動脈粥樣硬化斑塊易損的形態(tài)學特征。方法1、動物模型選擇雄性純種新西蘭兔30只,在高脂飼料(1%膽固醇)喂養(yǎng)2周后,進行腹主動脈球囊拉傷術,以造成腹主動脈血管內皮的損傷。術后給予青霉素肌注預防感染。所有動物全程高脂飼料喂養(yǎng)到第12周結束。2、血管內超聲檢查在建立的動脈粥樣硬化兔模型中,于第12周末進行腹主動脈IVUS檢查。首先于兔腹主動脈內獲得勻速回撤(0.5mm/s)的連續(xù)血管內超聲圖像,然后每只動物選擇兩個等回聲斑塊(相距不少于1cm),采集不少于3個心動周期的原位血管內超聲圖像,以DICOM格式保存并進行脫機分析。通過勾畫IVUS腹主動脈全程掃描圖像和斑塊原位圖像中腹主動脈內膜和外膜邊界可以確定動脈粥樣硬化斑塊的輪廓。計算血管外彈力膜面積(EEMarea)、血管腔面積(Lumenerea)、斑塊面積(PA)、斑塊負荷(PB)、血管外彈力膜體積(EEMvolume)、血管腔體積(Lumenvolume)、斑塊體積(PV)、斑塊體積負荷(PVB)、斑塊最小厚度(PTmin)、斑塊最大厚度(PTmax)、斑塊偏心指數(shù)(EI)和血管重構指數(shù)(RI)。3、血管內超聲彈性圖構建通過自研的VIVI軟件對血管內、外膜邊界半自動描繪和跟蹤,在內外膜之間的斑塊區(qū)域通過“塊匹配”的搜索算法尋找變形前后兩幀IVUS圖像上匹配度最高的點,然后計算出該點的應變和各個方向分量,從而得到斑塊的剪切應變(SS)和面積應變(AS)。4、分組1)根據偏心性分組：偏心斑塊組：EI0.5；向心斑塊組：EI0.5。2)根據偏心的程度分組：偏心斑塊Ⅰ組：EI0.75；偏心斑塊Ⅱ組：0.5EI≤0.75。3)根據斑塊大小分組：低負荷斑塊組：PB≤40%；高負荷斑塊組：PB40%。4)根據重構類型分組：負性重構組：RI0.95；無重構組：0.95RI1.05；正性重構組：RI1.05。5、統(tǒng)計學分析應用SPSS190統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的數(shù)值變量采用均數(shù)±標準差表示,非正態(tài)分布的數(shù)值變量采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示。數(shù)值變量的正態(tài)性檢驗采用Shapiro-Wilk檢驗。方差齊性檢驗采用Levene檢驗。兩組間比較采用獨立樣本的t檢驗、t'檢驗或Mann-Whitney U檢驗。多組間比較采用單因素方差分析(one-way ANO VA)或Kruskal-Wallis檢驗。斑塊和血管的形態(tài)學指標與斑塊的彈性力學指標之間的關系采用逐步多元線性回歸分析。p0.05認為有統(tǒng)計學意義(非參數(shù)檢驗兩兩比較,p0.017認為有統(tǒng)計學意義)。結果K IVUS圖像獲取結果30只新西蘭兔在喂養(yǎng)過程中死亡5只,25只存活的新西蘭兔中有兩個斑塊的超聲圖像質量較差無法準確分析,最終獲得48個動脈粥樣硬化斑塊較清晰的IVUS圖像,斑塊均為較均勻的等回聲斑塊。2、偏心斑塊與向心斑塊彈性力學差異偏心斑塊(n=37)的PA、PB、PVCTmin明顯小于向心斑塊(n=11)(p0.05),而EI、SS和AS顯著大于向心斑塊(p0.05)。3、不同偏心程度的偏心斑塊彈性力學特征偏心斑塊Ⅰ組(n=23)的的PA、PB、PV、PVB、Tmin和Tmax小于偏心斑塊Ⅱ組(n=14)(p0.05),EI和SS明顯大于偏心斑塊Ⅱ組(p0.05)；偏心斑塊Ⅰ組的PA、PB、PV、PVB和Tmin小于向心斑塊組(n=11) (p0.05),EI、SS和AS大于向心斑塊組(p0.05)；偏心斑塊Ⅱ組除Tmin和EI(p0.05)外其他指標與向心斑塊組無統(tǒng)計學差異。偏心斑塊Ⅱ組的AS大小介于偏心斑塊Ⅰ組和向心斑塊組之間,但與二者均無統(tǒng)計學差異。4、斑塊負荷與斑塊彈性力學特性的關系低負荷組斑塊(n=22) PA、PV、PB、PVB、Tmin和Tmax均小于高負荷組(n=26)(p0.05),而Lumenarea、Lumenvoiume和EI均大于高負荷組(p0.05),SS和AS組間無統(tǒng)計學差異。偏心斑塊Ⅰ低負荷亞組(n=17)的Lumenerea、Lumenvolume明顯大于高負荷亞組(n=6)(p0.05),PA.PB.PVB和Tmax,以及斑塊的SS和AS均明顯小于高負荷亞組(p0.05)；因為偏心斑塊Ⅱ組和向心斑塊組繼續(xù)分組后,亞組例數(shù)太少而未能統(tǒng)計分析。5、血管重構對斑塊彈性力學特性的影響負性重構組(n=10)、正性重構組(n=21)和無重構組(Ⅱ=17)三組的重構指數(shù)存在顯著性差異(p0.001)。負性重構組的SS和AS明顯大于無重構組(p0.05)。6、斑塊彈性力學屬性的影響因素逐步多元線性回歸分析顯示斑塊PB和EI對SS和AS有影響,且EI對SS和AS的影響更大�；貧w方程分別為：9=-5.119+6.330x1+8.929x2(5):SS；x1:EI；x2:PB), R2=0.365,F=12.928,df=47,p=0.000； 9=-7.677+10.050x1+14.157x2(9:AS；x1:EI； x2:PB),R2=0.359,F=12.616,df=47,p=0.000�；貧w模型的參數(shù)估計各項均有統(tǒng)計學意義(p0.01)。結論1該研究發(fā)現(xiàn)斑塊形態(tài)學特征與應變之間的關系,偏心斑塊較向心斑塊、高負荷斑塊較低負荷斑塊、血管發(fā)生負性重構處的斑塊較無重構處斑塊的應變更高。2斑塊的偏心指數(shù)和斑塊負荷可用于預測斑塊的彈性力學穩(wěn)定性,其中偏心指數(shù)對斑塊的彈性力學穩(wěn)定性影響更大。背景他汀類藥物因具有降脂以及抗炎的作用而成為當前臨床用于抗動脈粥樣硬化的主要藥物之一。研究表明,瑞舒伐他汀(rosuvastatin)作為強效的他汀類藥物不僅能減緩動脈粥樣硬化進展,還能縮小斑塊的體積,減少炎癥反應。然而,決定急性心血管事件發(fā)生的因素并不單單只有斑塊的大小或血管的狹窄程度,還有斑塊的易損性。易損斑塊的破裂繼發(fā)血栓形成是急性心血管事件的主要原因之一。因此,對于斑塊易損的識別與治療對預防急性心血管事件有重要意義。斑塊易損性的特點包括大的脂質池、薄纖維帽、炎癥細胞多、平滑肌細胞少。因此,單純的形態(tài)學特征不能滿足對瑞舒伐他汀穩(wěn)定斑塊效果的評價。一項準確的功能學檢測技術用于評價斑塊易損性成為科研與臨床的共同需求。血管內超聲彈性成像技術(IVUSE)能評價斑塊的彈性力學特征,許多研究將這一技術用于易損斑塊的識別。我們前期的研究也顯示斑塊的彈性力學特征與斑塊組織成分具有良好的相關關系。但是,目前瑞舒伐他汀對動脈粥樣硬化斑塊力學特性的影響尚不明確,本研究擬采用IVUSE技術評價瑞舒伐他汀對兔動脈粥樣硬化斑塊力學特性的影響。目的1、采用IVUSE技術評價瑞舒伐他汀對兔動脈粥樣硬化斑塊力學特性的影響。2、明確瑞舒伐他汀影響動脈粥樣硬化斑塊力學特性的機制。方法1、動物模型20只純種雄性新西蘭兔高脂飲食(1%膽固醇)喂養(yǎng)兩周后行腹主動脈內膜球囊剝脫術(球囊導管4.0×15 mm)。在第13周,家兔隨機分為2組(n=10)治療組將瑞舒伐他汀(15mg/kg/day)溶解于生理鹽水中灌胃治療8周；對照組用相同的方法給予同等體積的生理鹽水8周。整個過程持續(xù)給予高脂飲食喂養(yǎng)。第20周結束,處死動物,切取腹主動脈。2、血清學檢測于治療前和處死前,取兔耳緣靜脈空腹血樣。4000 rpm 8分鐘離心后收集上清液。用全自動臨床生化分析儀測定血漿總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。3、IVUS檢查和常規(guī)IVUS參數(shù)測量在處理前后,采用40 MHz血管內超聲探頭(幀頻30/s)和iLab IVUS系統(tǒng)行兔腹主動脈IVUS檢查,每只動物采集圖像包括腹主動脈全程掃描和2個感興趣斑塊的原位動態(tài)圖像(不少于3個心動周期)。通過勾畫IVUS腹主動脈全程掃描圖像和斑塊原位圖像中腹主動脈內膜和外膜邊界可以確定動脈粥樣硬化斑塊的輪廓。計算血管外彈力膜面積(EEMarea)、血管腔面積(Lumenaarea)、斑塊面積(PA)、斑塊負荷(PB)、血管外彈力膜體積(EEMvolume)、血管腔體積(Lumenvolume)、斑塊體積(PV)、斑塊體積負荷(PVB)斑塊最小厚度(Tmin)、斑塊最大厚度(Tmax)、偏心指數(shù)(EI)和血管重構指數(shù)(RI)。4、IVUS彈性圖構建和力學參數(shù)測量采用自研的軟件系統(tǒng)從感興趣斑塊的原位圖像中,選取舒張末期連續(xù)的兩幀圖像分別作為斑塊變形前和變形后的圖像構建IVUS彈性圖,計算斑塊剪切應變(SS)和面積應變(AS)。在血管內超聲彈性圖上通過勾畫偏心斑塊的肩部和體部,分別測量斑塊局部的SS和AS。5、組織病理學和免疫組織化學處死動物后,用生理鹽水和10%林格甲醛溶液灌注固定。根據血管內超聲檢查過程中記錄的位置截取腹主動脈并用10%林格甲醛溶液浸泡48小時,然后將每段腹主動脈分為兩個部分。一部分冰凍、包埋并切成6μm的連續(xù)切片做油紅O染色,另一部分用石蠟包埋,切割成4gm的連續(xù)切片做苦味酸-天狼星紅染色和免疫組化染色。計算斑塊內膠原纖維、脂質、平滑肌細胞(SMC)和巨噬細胞的含量和斑塊易損指數(shù)(VI)；計算斑塊內MCP-1,MMP-2和TNF-α含量。6、TUNEL染色兔腹主動脈主動脈浸泡于10%林格甲醛溶液中48小時后石蠟包埋,切成4μm的連續(xù)切片。根據說明使用TUNEL細胞凋亡檢測試劑盒檢測斑塊中陽性細胞數(shù)目。細胞凋亡率采用5個高倍視野(×400)下TUNEL陽性細胞數(shù)與總細胞數(shù)比值表示。7、統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析采用IBM SPSS 19.0。所有服從正態(tài)分布的定量變量用均數(shù)±標準差表示,不服從正態(tài)分布的定量變量用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示。定量變量的正態(tài)性檢驗用Shapiro-Wilk檢驗。方差齊性檢驗用Levene檢驗。配對設計的連續(xù)變量的差異性檢驗采用t檢驗或Wlcoxon檢驗。組間比較根據數(shù)據分布情況采用t檢驗,t’檢驗或Mann-Whitney U檢驗。Pearson雙變量相關分析用于檢驗SS和AS與斑塊組分和易損指數(shù)的相關性。p0.05為有統(tǒng)計學意義。結果1.一般情況和斑塊的形態(tài)學特征5只兔子在實驗過程中死亡,1只兔子因超聲圖像質量差而剔除。最后,共獲得14只兔子的完整數(shù)據,瑞舒伐他汀組和對照組各7只。瑞舒伐他汀治療降低了血清TC和LDL-C(p0.05)；對照組的血清TC和LDL-C水平隨時間增高(p0.05)。兩組血清TC和LDL-C治療前后的差值有統(tǒng)計學差異(p0.05)(表1)。瑞舒伐他汀組的EEMarea、Lumenarea、EEMvolume 和 Lumenvolume治療后較治療前顯著減小(p0.05)；對照組斑塊的PA、PB、PV、PVB和EEMvolume隨時間增加(p0.05)。兩組的EEMarea、Lumenarea、EEMvolume、Lumenvolume、 PA、PV和PVB治療前后的差值有統(tǒng)計學差異(p0.05)。瑞舒伐他汀組表現(xiàn)為負性重構,而對照組略為正性重構,重構指數(shù)組間有顯著差異(p0.001)。2、斑塊力學性能瑞舒伐他汀組14個斑塊整體的SS和AS、11個偏心斑塊的整體、肩部和體部的SS和AS在治療前后無明顯變化(P0.05)；對照組14個斑塊整體的SS和AS,9個偏心斑塊的整體和肩部的SS和AS均顯著增加(p0.05)。組間比較,斑塊整體SS和AS以及偏心斑塊整體和肩部的SS和AS治療前后的差值均有統(tǒng)計學差異(p0.05)。第20周末對照組偏心斑塊的肩部SS和AS比體部增大(p0.05)3、斑塊組織成分與對照組比較,瑞舒伐他汀組斑塊膠原纖維較多,巨噬細胞和脂質較少(p0.05)。平滑肌細胞組間無統(tǒng)計學差異。與對照組相比,瑞舒伐他汀組易損指數(shù)(VI)顯著降低(p0.01)。4、炎性因子水平及細胞凋亡的組間差異對照組斑塊MCP-1, MMP-2和TNF-a的表達明顯高于瑞舒伐他汀治療組(p0.05)。免疫組化染色顯示MMP-2主要位于斑塊增厚的內膜層,尤其集中于斑塊肩部的纖維帽下。與對照組比較,瑞舒伐他汀治療后的動脈粥樣硬化斑塊的細胞凋亡率明顯降低(p0.05)5、SS和AS與斑塊成分和VI之間的相關性SS與膠原纖維和SMC含量呈中度負相關,與巨噬細胞浸潤程度、脂質含量以及VI均呈中度正相關(p0.05)。AS與膠原含量、SMC含量、巨噬細胞浸潤程度、脂質含量和Ⅵ表現(xiàn)出與上述相似的相關性(p0.05)。SS與TNF-α水平和細胞凋亡率均呈中度正相關(p0.05),AS與TNF-a水平和細胞凋亡率也表現(xiàn)出中度正相關(p0.05)。結論1、在兔動脈粥樣硬化模型中,瑞舒伐他汀治療通過改變斑塊組織和分子成分使其力學特性趨于穩(wěn)定。2、進展期偏心斑塊的肩部較體部表現(xiàn)出更不穩(wěn)定的力學特性。瑞舒伐他汀能有效控制偏心斑塊肩部的剪切應變和面積應變。3、斑塊力學屬性的差異與斑塊成分、炎癥和細胞凋亡狀態(tài)有關。研究證實IVUSE可用于觀察藥物引起的兔動脈粥樣硬化斑塊力學屬性的變化。
【關鍵詞】：血管內超聲彈性成像技術 動脈粥樣硬化斑塊 彈性力學 剪切應變 面積應變 血管內超聲彈性成像技術 動脈粥樣硬化斑塊 瑞舒伐他汀 剪切應變 面積應變
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R445.1;R543.5
【目錄】：

• 論文Ⅰ 血管內超聲彈性成像技術評價動脈粥樣硬化斑塊彈性力學特征的研究8-41
• 中文摘要8-12
• 英文摘要12-18
• 符號說明18-19
• 前言19-20
• 材料與方法20-23
• 結果23-25
• 討論25-28
• 創(chuàng)新點及限制性28-29
• 結論29-30
• 附表30-37
• 附圖37-38
• 參考文獻38-41
• 論文Ⅱ 血管內超聲彈性成像技術評價瑞舒伐他汀對動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定作用41-84
• 中文摘要41-45
• 英文摘要45-51
• 符號說明51-53
• 前言53-54
• 材料與方法54-63
• 結果63-66
• 討論66-69
• 創(chuàng)新點及限制性69
• 結論69-70
• 附表70-75
• 附圖75-79
• 參考文獻79-84
• 致謝84-85
• 攻讀學位期間發(fā)表的論文85-86
• 學位論文評閱及答辯表86-87
• 英文論著Ⅰ87-114
• 英文論著Ⅱ114-143

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本文編號：640547