本文關(guān)鍵詞：超聲聯(lián)合微泡介導(dǎo)CXCR-4轉(zhuǎn)染BMSCs靶向歸巢并修復(fù)糖尿病腎病的實驗研究

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【摘要】：研究背景:糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病病程中最常見的微血管并發(fā)癥,是西方國家導(dǎo)致終末期腎病的主要原因,近年來隨著中國經(jīng)濟發(fā)展和人民生活水平提高,DN在我國的發(fā)病率呈快速上升趨勢,但目前其發(fā)病機制尚未完全清楚。目前治療DN的方法如藥物調(diào)控血糖和血壓、透析治療、腎臟移植等雖然能夠一定程度上改善腎功能,但卻難以改善患者長期預(yù)后。目前為止尚無治愈糖尿病腎病的有效方法。骨髓間充質(zhì)干細胞(bone marrow derived stroma cells,BMSCs)由于其易分離提取、具有高度的擴增潛能、不涉及倫理道德問題等優(yōu)點而被廣泛關(guān)注。MSCs能夠通過修復(fù)損傷腎細胞、旁分泌效應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)等有效地控制DN的進展,被認為是減輕腎損傷、促進腎功能恢復(fù)的有效方法。然而,經(jīng)靜脈注射的BMSCs存在腎臟靶向歸巢效率很低、移植后細胞存活效率欠佳等問題,嚴重制約了BMSCs對靶器官組織的修復(fù)作用。因此,如何提高干細胞腎向性移植有效性是其治療腎臟疾病的關(guān)鍵。目前對于BMSCs靶向歸巢的具體機制仍不明確,但普遍認為BMSCs靶向歸巢過程與炎癥細胞遷移至炎癥損傷部位或淋巴細胞歸巢至淋巴結(jié)過程相似,靶組織表達的多種粘附因子、趨化因子與其受體間的相互作用均參與BMSCs的靶向歸巢。其中,基質(zhì)細胞衍生因子(Stromal cell-derived factor-1,SDF-1)與其特異性受體CXCR-4結(jié)合形成的SDF-1/CXCR-4軸不僅是促進BMSCs靶向歸巢最重要的生物軸,而且具有抑制BMSCs凋亡、增加細胞存活率等作用,可多方面提高BMSCs的歸巢效率。然而,體外擴增的BMSCs表面CXCR-4受體隨傳代次數(shù)增加而減少,嚴重限制了其遷移能力。使用病毒載體轉(zhuǎn)染基因的方法可提高干細胞表面受體表達,但此類研究方法因為其可能帶來的安全性限制而僅停留在體外實驗階段。此外,使用脈沖式聚焦超聲(pulsed focused ultrasound,p FUS)等方法輻照腎組織可以成功提高靜脈注射BMSCs靶向歸巢效率,但因為其對人體創(chuàng)傷明顯、靶向控制率低、缺少臨床授權(quán)等原因未能得到進一步應(yīng)用。故發(fā)展一種更為安全、有效的增加BMSCs細胞膜表面CXCR-4受體水平和促進其靶向歸巢的方法對于提高BMSCs治療DN效果至關(guān)重要。超聲靶向擊破微泡(Ultrasound-targeted microbubble destruction,UTMD)技術(shù)作為近年來得到廣泛認可的新技術(shù)已被應(yīng)用于多個領(lǐng)域,例如促進基因轉(zhuǎn)染效率、增加藥物或基因靶向傳遞水平、增加血管通透性等。與常用的病毒載體轉(zhuǎn)染技術(shù)相比,UTMD可以安全有效的促進非病毒載體的轉(zhuǎn)染效率。另外,課題組前期實驗使用UTMD技術(shù)可以顯著提高BMSCs在大鼠心肌缺血區(qū)域和大鼠輸尿管梗阻模型腎臟區(qū)域的靶向歸巢效率。腎臟作為一種高血供、高濾過性器官,對于生物學(xué)效應(yīng)較為敏感,UTMD技術(shù)對于DN疾病的干細胞治療是否同樣有效呢?基于以上設(shè)想,本研究使用鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)建立1型糖尿病腎病大鼠模型,擬使用UTMD技術(shù)協(xié)同脂質(zhì)體介導(dǎo)CXCR-4基因修飾體外擴增的BMSCs,同時使用UTMD技術(shù)對DN大鼠腎臟區(qū)域進行靶向輻照,嘗試利用微泡增強的生物學(xué)效應(yīng)改變腎臟微環(huán)境,增加靶區(qū)粘附因子、歸巢因子(特別是SDF-1)的特異性表達,為靜脈注射BMSCs靶向歸巢創(chuàng)造條件。通過UTMD技術(shù)介導(dǎo)CXCR-4修飾BMSCs向DN大鼠腎臟區(qū)域靶向歸巢與聚集,進而提高干細胞有效靶向歸巢效率及減緩DN疾病進程的作用。本研究將基因治療、干細胞治療與超聲介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)相結(jié)合,對提高BMSCs移植效率以及治療DN的有效性、安全性進行研究,并對其可能的機制進行探索,以期為干細胞治療DN提供新的策略和思路。研究目的:1.探討UTMD技術(shù)聯(lián)合脂質(zhì)體實現(xiàn)CXCR-4轉(zhuǎn)染修飾體外擴增BMSCs的有效性、可行性及可能機制,并對轉(zhuǎn)染后BMSCs體外遷移能力進行評估,試圖發(fā)現(xiàn)一種有效、安全實現(xiàn)CXCR-4基因高效轉(zhuǎn)染的非病毒方法,為提高體外培養(yǎng)BMSCs遷移能力提供新的可能;2.探討在一定參數(shù)條件下診斷超聲介導(dǎo)的UTMD促進BMSCs歸巢正常大鼠及DN大鼠腎臟的可行性和安全性,以及對腎臟形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能的影響,并對可能機制進行探索;3.探討診斷超聲介導(dǎo)的UTMD技術(shù)促進CXCR-4修飾的BMSCs靶向移植歸巢DN大鼠腎臟組織并修復(fù)DN的可行性、有效性及可能機制,為探索BMSCs治療DN新方法提供實驗基礎(chǔ)。研究方法:1.微泡介導(dǎo)治療超聲協(xié)同脂質(zhì)體促CXCR-4基因修飾大鼠BMSCs的實驗研究采用密度梯度離心和貼壁相結(jié)合的方法對大鼠BMSCs進行分離培養(yǎng),選取處于對數(shù)生長期的第三代BMSCs用于實驗,使用流式細胞技術(shù)(Flow cytometry,FCM)檢測細胞生長周期和干細胞表面標志物,對BMSCs進行成脂、成骨誘導(dǎo)分化并鑒定。BLAST軟件對大鼠CXCR-4基因比對后得到基因序列并構(gòu)建p Ds Red-CXCR-4質(zhì)粒,使用UTMD技術(shù)協(xié)同脂質(zhì)體對BMSCs進行基因轉(zhuǎn)染,并用激光共聚焦顯微鏡(Laser scanning confocal microscope,LSCM)、逆轉(zhuǎn)錄PCR(Reverse transcription PCR,RT-PCR)、蛋白質(zhì)印跡法(Western-blot,WB)、免疫熒光、FCM等技術(shù)檢測CXCR-4受體表達情況,Transwell實驗評估轉(zhuǎn)染后BMSCs體外遷移能力的變化,掃描電鏡觀察UTMD協(xié)同脂質(zhì)體作用對于BMSCs造成的損傷并對基因轉(zhuǎn)染效率增加的原因進行初步分析。2.診斷超聲介導(dǎo)的微泡破壞技術(shù)促BMSCs歸巢健康大鼠腎臟并評估其安全性使用攜帶紅色熒光蛋白(Red fluorescent protein,RFP)的慢病毒對BMSCs進行轉(zhuǎn)染,以RFP作為干細胞在體內(nèi)的示蹤劑。將實驗大鼠隨機分為四組:對照組(Con組)、單純微泡組(MB組)、單純超聲輻照組(US組)和超聲聯(lián)合微泡輻照組(UTMD組)。對各實驗組大鼠腎臟分別處理后經(jīng)尾靜脈注射RFP-BMSCs,并在處理后12h、24h、48h和72h取出大鼠腎臟制作冰凍切片,使用LSCM觀察腎臟內(nèi)紅色熒光分布并定量分析,實時熒光定量PCR(Real time q PCR)檢測腎組織中RFP m RNA的表達以定量評估干細胞在腎臟靶向歸巢情況。檢測大鼠血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)評價腎功能的變化;HE、PAS染色法觀察UTMD處理后腎組織病理水平變化進而評估此方法的安全性。WB和酶聯(lián)免疫吸附實驗(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)法檢測處理后腎臟組織各種歸巢促進因子和炎癥因子的變化情況,透射電鏡觀察腎臟微血管內(nèi)皮細胞超微結(jié)構(gòu)的相關(guān)改變,對促進BMSCs靶向歸巢的機制做初步探索。3.診斷超聲介導(dǎo)的微泡破壞技術(shù)促BMSCs靶向歸巢DN大鼠腎臟的實驗研究SD大鼠腹腔注射STZ建立1型DN模型,檢測大鼠隨機血糖濃度和24小時尿微量白蛋白含量評價模型是否成功建立。為了盡可能減少實驗中可能存在的誤差,本研究使用診斷超聲介導(dǎo)的微泡破壞技術(shù)對DN大鼠右側(cè)腎臟進行靶向輻照,左側(cè)腎臟設(shè)為內(nèi)部對照。經(jīng)尾靜脈注射RFP-BMSCs后24h、48h和72h將DN大鼠兩側(cè)腎臟取出制作冰凍切片,使用LSCM觀察腎臟內(nèi)紅色熒光分布,Real-time q PCR檢測腎組織中RFP m RNA的含量評估BMSCs靶向歸巢情況。檢測腎功能、HE和PAS染色等方法評估UTMD技術(shù)對DN大鼠腎臟可能造成的損害。使用免疫組化、WB和ELISA法檢測腎臟組織各種歸巢促進因子和炎癥因子的變化情況,透射電鏡觀察腎臟微血管內(nèi)皮細胞超微結(jié)構(gòu)的相關(guān)改變,對BMSCs靶向歸巢DN大鼠腎組織效率增加的機制做初步探索。4.診斷超聲介導(dǎo)的微泡破壞技術(shù)促經(jīng)靜脈移植CXCR-4修飾BMSCs歸巢并改善大鼠DN的實驗研究將構(gòu)建成功的DN大鼠模型隨機分為對照組(Con)、超聲輻照靶向擊破微泡組(UTMD)、單純BMSCs注射組(BMSCs)、CXCR-4轉(zhuǎn)染BMSCs組(CXCR-4+BMSCs)、UTMD處理后注射BMSCs注射組(UTMD+BMSCs)、UTMD處理后注射CXCR-4轉(zhuǎn)染BMSCs注射組(UTMD+CXCR-4+BMSCs),經(jīng)尾靜脈注射RFP-BMSCs后24h、48h和72h將DN大鼠兩側(cè)腎臟取出制作冰凍切片,使用LSCM觀察腎臟內(nèi)紅色熒光分布,Real-time q PCR檢測腎組織中RFP m RNA的含量以評估BMSCs靶向腎組織歸巢情況。各實驗組DN大鼠進行相應(yīng)處理3d、7d、14d后分別檢測治療效果,對各實驗組DN大鼠血糖濃度、24h尿蛋白及尿UAER值變化進行檢測;PAS染色對各實驗組DN大鼠腎臟損傷進行觀察;使用Real time-q PCR、WB方法分別檢測腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factorα,TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(Transforming growth factorβ,TGF-β1)在不同時相點的腎臟表達水平。結(jié)果:1.微泡介導(dǎo)治療超聲協(xié)同脂質(zhì)體促CXCR-4基因修飾大鼠BMSCs的實驗研究成功分離培養(yǎng)大鼠BMSCs,FCM結(jié)果顯示細胞表面高表達CD29,CD44和CD90,幾乎不表達CD34,CD45和CD11b,BMSCs成脂、成骨誘導(dǎo)培養(yǎng)成功。使用UTMD技術(shù)協(xié)同脂質(zhì)體對第三代BMSCs進行p Ds Red-CXCR-4基因轉(zhuǎn)染,48h后使用LSCM和FCM定性和定量檢測結(jié)果顯示UTMD技術(shù)協(xié)同脂質(zhì)體可以顯著增加干細胞中RFP的表達,RT-PCR結(jié)果顯示CXCR-4基因轉(zhuǎn)染效率在UTMD技術(shù)協(xié)同脂質(zhì)體處理組BMSCs顯著高于其余實驗組。WB、FCM和免疫熒光技術(shù)檢測BMSCs細胞膜表面CXCR-4受體蛋白表達水平與以上結(jié)果一致。Transwell遷移實驗結(jié)果顯示UTMD技術(shù)協(xié)同脂質(zhì)體處理后BMSCs遷移能力顯著高于其余實驗組。轉(zhuǎn)染后BMSCs形態(tài)仍為梭形,生長良好,成脂、成骨分化功能正常。掃描電鏡可見處理后BMSCs細胞膜表面出現(xiàn)可復(fù)性大小不一的小孔和裂隙。2.診斷超聲介導(dǎo)的微泡破壞技術(shù)促BMSCs歸巢健康大鼠腎臟并評估其安全性攜RFP慢病毒對培養(yǎng)3代BMSCs進行轉(zhuǎn)染后可見絕大部分BMSCs呈現(xiàn)明亮的紅色熒光,RFP轉(zhuǎn)染陽性率約97%,可作為BMSCs示蹤標記。各實驗組健康大鼠經(jīng)相應(yīng)處理后12h、24h、48h和72h,LSCM觀察結(jié)果顯示UTMD組大鼠腎臟RFP-BMSCs細胞數(shù)目顯著高于其余各實驗組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義;Real-time q PCR檢測結(jié)果與其結(jié)論一致。病理檢查結(jié)果顯示UTMD處理后腎小球未見明顯損傷,腎間質(zhì)可見少量炎細胞浸潤,未出現(xiàn)出血、壞死、組織結(jié)構(gòu)紊亂等現(xiàn)象。腎功能檢查Scr和BUN結(jié)果顯示經(jīng)相應(yīng)處理后腎功能無明顯改變。WB和ELISA結(jié)果顯示UTMD處理后腎臟組織表達歸巢促進因子(E-selectin、VCAM-1、SDF-1、VEGF)及炎癥趨化因子(IL-1α,IL-2,IL-3,IFN-γ,TNF-α,MCP-1和MIP-α)與其余各實驗組相比顯著增加,并在處理后72h恢復(fù)至正常水平。透射電鏡觀察到UTMD作用后腎臟間質(zhì)毛細血管內(nèi)皮細胞變的不連續(xù)、不光滑,內(nèi)皮細胞完整性破壞。3.診斷超聲介導(dǎo)的微泡破壞技術(shù)促BMSCs靶向歸巢DN大鼠腎臟的實驗研究大鼠腹腔注射STZ一周后可出現(xiàn)精神不振、多飲、多食、多尿、活動減少等體征,隨機血糖濃度大于16.7mmol/L,4周后檢測到尿微量白蛋白,提示早期DN模型成功建立。LSCM觀察發(fā)現(xiàn)靜脈注射的RFP-BMSCs主要歸巢于DN大鼠處理側(cè)(右側(cè))腎間質(zhì)毛細血管周圍,而在對照側(cè)(左側(cè))腎臟組織僅能觀察到很少紅色熒光表達。UTMD處理24h、48h和72h后右側(cè)腎臟歸巢的BMSCs數(shù)目顯著高于左側(cè)腎臟歸巢數(shù)目,差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);Real-time q PCR檢測結(jié)果與其結(jié)論一致。HE染色檢查結(jié)果顯示DN大鼠腎臟經(jīng)UTMD處理24h、48h后可見輕微出血和炎癥反應(yīng),72h后基本恢復(fù)正常;PAS染色檢查結(jié)果顯示UTMD處理后腎臟未出現(xiàn)出血、壞死、組織結(jié)構(gòu)紊亂等現(xiàn)象;腎功能檢查結(jié)果顯示BUN和Scr值無明顯改變。WB和ELISA結(jié)果顯示UTMD靶向輻照DN大鼠腎臟24h和48h后腎臟組織表達歸巢促進因子(E-selectin、VCAM-1、SDF-1、VEGF)及炎癥趨化因子(IL-1α,IL-2,IL-3,IFN-γ,TNF-α,MCP-1 and MIP-α)比對照側(cè)腎臟顯著增加,并在處理后72h恢復(fù)至正常水平。透射電鏡觀察到UTMD作用后DN大鼠腎臟間質(zhì)毛細血管內(nèi)皮細胞變的不連續(xù)、不光滑,內(nèi)皮細胞完整性破壞。4.診斷超聲介導(dǎo)的微泡破壞技術(shù)促靜脈移植BMSCs歸巢并修復(fù)DN的實驗研究LSCM觀察顯示靜脈注射的RFP-BMSCs主要分布于DN大鼠腎間質(zhì)毛細血管周圍,各實驗組進行相應(yīng)處理24h、48h和72h后發(fā)現(xiàn)UTMD+CXCR-4+BMSCs組大鼠腎臟RFP-BMSCs數(shù)目顯著高于其余各實驗組,差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。DN大鼠經(jīng)BMSCs治療后血糖濃度顯著下降,與腎臟歸巢干細胞數(shù)目無顯著相關(guān)。BMSCs組、CXCR-4+BMSCs組、UTMD+BMSCs組及UTMD+CXCR-4+BMSCs組DN大鼠經(jīng)移植BMSCs治療7d后24h尿蛋白及尿UAER值與Con組相比均逐漸下降,差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),各組之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),其中UTMD+CXCR-4+BMSCs組24h尿蛋白及尿UAER值顯著低于其余各實驗組,差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),但均未恢復(fù)至正常水平。腎臟PAS染色結(jié)果顯示未移植BMSCs的DN腎臟表現(xiàn)為腎小球硬化、基底膜增厚、系膜區(qū)基質(zhì)增生、糖原在腎組織堆積,未經(jīng)BMSCs治療DN腎臟損傷程度稍輕。Real-time q PCR、WB方法分別檢測TNF-α和TGF-β在不同時相點DN大鼠腎臟的表達水平,結(jié)果顯示在UTMD組和Con組DN大鼠腎臟有較強表達,在BMSCs組、CXCR-4+BMSCs組、UTMD+BMSCs組和UTMD+CXCR-4+BMSCs組均逐漸減弱,表達較Con組減少且差異顯著(P0.05),其中UTMD+CXCR-4+BMSCs組DN大鼠腎臟TNF-α和TGF-β的表達在各個時相點均低于同時期其余各組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:1.成功使用對大鼠BMSCs進行分離、培養(yǎng)、鑒定及純化,提示體外傳代培養(yǎng)的BMSCs呈低分化狀態(tài),具有較強的增殖和分化能力。2.UTMD技術(shù)協(xié)同脂質(zhì)體可以通過“聲孔效應(yīng)”安全有效增強p Ds Red-CXCR-4基因在第三代BMSCs轉(zhuǎn)染效率和表達水平,顯著增強BMSCs的體外遷移能力。3.使用攜RFP慢病毒對培養(yǎng)的第3代BMSCs進行轉(zhuǎn)染可使BMSCs長時間呈現(xiàn)明亮且表達穩(wěn)定的紅色熒光,可以有效標記干細胞進而示蹤其在靶器官的分布。4.使用診斷超聲介導(dǎo)的微泡破壞技術(shù)輻照健康大鼠腎臟可以安全、有效的增加BMSCs靶向歸巢的效率,初步探討其機制發(fā)現(xiàn)“空化效應(yīng)”對腎臟間質(zhì)毛細血管的可逆性損傷導(dǎo)致腎臟局部微環(huán)境改變可能是造成BMSCs歸巢效率增加的主要原因。5.腹腔注射STZ可以建立穩(wěn)定的大鼠1型糖尿病腎病模型,通過檢測隨機血糖濃度、24h尿微量白蛋白等指標可以證實DN模型建立成功。6.診斷超聲介導(dǎo)的微泡破壞技術(shù)輻照DN大鼠右側(cè)腎臟可以安全、有效的增加BMSCs靶向歸巢右側(cè)腎臟的效率(左側(cè)腎臟作為內(nèi)部對照),初步探討其機制發(fā)現(xiàn)超聲介導(dǎo)的微泡破壞技術(shù)所產(chǎn)生的“空化效應(yīng)”可對輻照側(cè)腎臟間質(zhì)毛細血管造成可逆性損傷,其產(chǎn)生的局部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腎臟局部微環(huán)境改變可能是造成BMSCs靶向歸巢效率增加的主要原因。7.使用診斷超聲介導(dǎo)的微泡破壞技術(shù)能夠增加CXCR-4修飾BMSCs靶向歸巢DN大鼠腎臟的效率,通過抑制促纖維化因子TGF-β1和炎癥因子TNF-α的表達從而促進糖尿病腎病大鼠腎功能的改善。
【關(guān)鍵詞】：糖尿病腎病 超聲 微泡 靶向歸巢 CXCR-4基因 體外轉(zhuǎn)染
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R587.2;R692.9;R445.1
【目錄】：

• 縮略語表5-7
• 英文摘要7-14
• 中文摘要14-20
• 第一章 前言20-24
• 第二章 超聲聯(lián)合微泡協(xié)同脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染CXCR-4 促進BMSCs體外遷移能力的實驗研究24-50
• 2.1 引言24-25
• 2.2 材料與方法25-38
• 2.3 實驗結(jié)果38-47
• 2.4 討論47-49
• 2.5 小結(jié)49-50
• 第三章 診斷超聲聯(lián)合微泡促進BMSCs歸巢健康大鼠腎臟的實驗研究50-66
• 3.1 引言50
• 3.2 材料與方法50-57
• 3.3 實驗結(jié)果57-63
• 3.4 討論63-65
• 3.5 小結(jié)65-66
• 第四章 診斷超聲聯(lián)合微泡促進BMSCs歸巢早期糖尿病腎病大鼠腎臟的實驗研究66-83
• 4.1 引言66
• 4.2 材料與方法66-72
• 4.3 實驗結(jié)果72-79
• 4.4 討論79-82
• 4.5 小結(jié)82-83
• 第五章 超聲聯(lián)合微泡促進CXCR-4 轉(zhuǎn)染BMSCs歸巢并修復(fù)糖尿病腎病的實驗研究83-98
• 5.1 引言83-84
• 5.2 材料與方法84-87
• 5.3 實驗結(jié)果87-94
• 5.4 討論94-97
• 5.5 小結(jié)97-98
• 全文結(jié)論98-99
• 創(chuàng)新點和新穎性99
• 不足之處和研究展望99-100
• 參考文獻100-110
• 文獻綜述 SDF-1/CXCR4軸靶向促進干細胞體內(nèi)外遷移能力的研究進展110-132
• 參考文獻121-132
• 攻讀學(xué)位期間的研究成果132-133
• 致謝133

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6 曾文;朱楚洪;;BDNF通過促進干細胞歸巢從而提高小直徑工程血管的通暢率[A];中國解剖學(xué)會2011年年會論文文摘匯編[C];2011年

7 張少衡;葛均波;錢菊英;王齊兵;孫愛軍;史劍慧;賈建國;王克強;;經(jīng)冠狀動脈內(nèi)移植自體骨髓干細胞能定向歸巢到梗死心臟并改善心臟局部功能[A];中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會第八次全國心血管病學(xué)術(shù)會議匯編[C];2004年

8 史明霞;李靜;廖聯(lián)明;陳斌;李炳宗;陳磊;趙春華;;胎兒骨髓源Flk1~+ CD31~- CD34~-干細胞歸巢機制的初步研究[A];第11次中國實驗血液學(xué)會議論文匯編[C];2007年

9 王珊;李圓;王江波;張秀亞;孔祥如;;mdr1基因介導(dǎo)的骨髓保護在荷瘤小鼠化療中的歸巢和分布[A];中國西南地區(qū)第九屆小兒科學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2008年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 記者 白毅;淋巴細胞精準歸巢機制被發(fā)現(xiàn)[N];中國醫(yī)藥報;2014年

2 特約通訊員 吳松;印江“磁場效應(yīng)”吸引“飛雁”歸巢[N];銅仁日報;2014年

3 本報記者 李根 本報通訊員 王召華 王玉磊;游子歸巢 回饋桑梓[N];德州日報;2014年

4 記者 許軍 楊曉安 特約記者 許萬里;“候鳥”歸巢[N];贛南日報;2014年

5 蔣家勝;人造血干細胞體內(nèi)歸巢研究獲突破[N];科技日報;2006年

6 代瓊芬　陳錫偉;“歸巢創(chuàng)業(yè)”海天闊[N];楚雄日報(漢);2013年

7 記者 趙瑩瑩;“小候鳥”期盼情感關(guān)愛“歸巢”[N];人民政協(xié)報;2013年

8 記者 徐凱;誠心筑巢鳳歸來[N];四川日報;2013年

9 本報記者 姜巽林;打好“服務(wù)牌”,引來“歸巢鳳”[N];溫州日報;2012年

10 通訊員 楊子發(fā) 尹圣洲;千余外出打工農(nóng)民返鄉(xiāng)成為“歸巢鳳”[N];三峽日報;2007年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前9條

1 李露;微泡聯(lián)合超聲上調(diào)SDF-1/CXCR4促MSCs歸巢修復(fù)缺血心肌的實驗研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

2 周欠欠;功能化金納米材料促進樹突狀細胞歸巢并增強免疫應(yīng)答作用[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

3 李銘;共聚焦激光顯微內(nèi)鏡在體干細胞歸巢示蹤及結(jié)腸粘膜菌群與生理狀態(tài)相關(guān)性研究[D];山東大學(xué);2016年

4 郭靜;干細胞修復(fù)心肌損傷的實驗研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2014年

5 王龔;超聲聯(lián)合微泡介導(dǎo)CXCR-4轉(zhuǎn)染BMSCs靶向歸巢并修復(fù)糖尿病腎病的實驗研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

6 蘇中淵;胚胎干細胞來源的間充質(zhì)干細胞歸巢及胚胎干細胞表面分子的研究[D];浙江大學(xué);2010年

7 陸愛珍;吸入一氧化氮誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細胞歸巢防治支氣管肺發(fā)育不良的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

8 任志午;周圍神經(jīng)Wallerian變性對干細胞歸巢/遷移的動員作用及趨化性再生的潛在分子機制[D];南開大學(xué);2012年

9 陳鑫;趨化因子SDF-1和MCP-1在心肌梗死后骨髓間質(zhì)干細胞歸巢中作用的實驗研究[D];蘇州大學(xué);2007年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 陳偉健;局部低劑量X線輻照對BMSCs向周圍神經(jīng)損傷部位歸巢影響的實驗研究[D];蘇州大學(xué);2015年

2 頡瀅;工程化骨髓間充質(zhì)干細胞對小鼠腸炎的治療研究[D];南京大學(xué);2016年

3 呂佳;缺血損傷時骨髓間充質(zhì)干細胞在種間歸巢能力的實驗研究[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2011年

4 曹星宇;血管內(nèi)皮生長因子對家兔心梗后骨髓間充質(zhì)干細胞移植心肌歸巢影響的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2013年

5 馮磊;低劑量輻射對骨髓間充質(zhì)干細胞歸巢特性的影響[D];蘇州大學(xué);2008年

6 李金東;大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞三種移植途徑在急性腎梗阻模型中的歸巢研究[D];中南大學(xué);2012年

7 紀騰;骨髓間充質(zhì)干細胞分離培養(yǎng)及其向腫瘤局部歸巢機制的初步探索[D];華中科技大學(xué);2010年

8 馬紹華;同種異體EGFP-BMSCs在小鼠缺血肌袋存活和歸巢能力的實驗研究[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2011年

9 劉穎;人臍血基質(zhì)細胞聯(lián)合移植促進造血細胞歸巢植入及支持造血重建的實驗研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2011年

10 賈曉蕾;不同劑量及頻次人骨毮間充質(zhì)干細胞在NOD小鼠體內(nèi)歸巢特性的研究[D];南京大學(xué);2015年

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本文編號：636338