本文關鍵詞：原發(fā)性失眠伴認知功能障礙患者的腦部磁共振研究

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【摘要】：背景與目的:原發(fā)性失眠(Primary insomnia,PI)是睡眠障礙中常見的一種,多發(fā)于中老年人,據(jù)統(tǒng)計患病率為3%~5%。PI具有早醒、睡眠啟動及維持困難、睡眠質量降低等特點,嚴重影響患者生活質量,甚至可導致患者日間工作、學習能力的下降。本研究選擇PI伴認知障礙患者為研究對象,使用匹茲堡睡眠質量量表(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)分析其睡眠情況,采用神經(jīng)心理學量表分析其認知障礙,研究靜息態(tài)功能磁共振局部一致性(Regional homogeneity,Re Ho)、全腦鐵沉積、全腦結構萎縮、全腦小世界網(wǎng)絡的變化特點及與睡眠、認知改變的關系,探討PI認知功能障礙的發(fā)生機制,加深對PI的神經(jīng)病理學機制的認識。靜息態(tài)功能磁共振(resting state-f MRI,rs-f MRI)可以檢測靜息狀態(tài)下患者腦部的自發(fā)活動,從功能的角度發(fā)現(xiàn)腦的異常改變,為研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制提供重要線索。全腦網(wǎng)絡研究認為人腦是一個復雜的動態(tài)網(wǎng)絡,由多個功能相互獨立且聯(lián)通的腦區(qū)構成,并具有“小世界”屬性。在圖論理論中,具有“小世界”屬性的復雜網(wǎng)絡具有較優(yōu)化的全局信息交換、處理的能力。2005年,首次提出全腦功能網(wǎng)絡圖譜的概念,提取各功能腦區(qū)的時間信號得到全腦功能連接網(wǎng)絡圖譜。在此基礎上,后續(xù)的網(wǎng)絡研究發(fā)現(xiàn)全腦網(wǎng)絡的構成與人腦的高級認知功能息息相關。我們擬通過全腦靜息態(tài)功能連接方法研究失眠伴認知功能障礙的全腦復雜網(wǎng)絡的拓撲性質的改變,如最短路徑長度、小世界屬性、功能連接等空間指標,衡量大腦復雜網(wǎng)絡的拓撲性質,并分析其與認知、失眠的關系。既往基于磁共振成像對原發(fā)性失眠大腦皮層灰質體積的研究主要關注大腦皮層,發(fā)現(xiàn)多個腦皮層結構出現(xiàn)不同程度的變薄和增厚,而腦深部核團結構改變在原發(fā)性失眠認知障礙中的作用缺乏文獻報道。因此本研究探索原發(fā)性失眠患者伴認知功能障礙患者全腦結構的改變,尤其大腦深部核團體積、形態(tài)的改變與失眠程度、認知水平的相關性。磁敏感加權成像(Susceptibility weighted imaging,SWI)的工作原理是:含鐵血黃素顆粒是順磁性物質,在磁共振設備中改變局部磁場強度,通過磁共振設備采集因磁場的改變而產(chǎn)生信號,最終形成可反映含鐵血黃素部位、濃度的圖像。在神經(jīng)系統(tǒng)中,鐵元素參與合成多種類型蛋白,并在許多生理活動中扮演重要角色,異常的鐵濃度可導致碳水化合物、蛋白質、脂質以及DNA合成發(fā)生損傷。在許多神經(jīng)變性疾病中,如阿爾茨海默氏病和帕金森氏病,可以觀察到細胞內(nèi)異常鐵沉積,甚至鐵環(huán)境穩(wěn)定失衡。本研究的目的是使用磁敏感加權成像的圖像數(shù)據(jù),探討原發(fā)性失眠伴認知障礙患者是否存在大腦鐵沉積改變,并分析其是否與失眠、認知障礙的嚴重程度存在相關性。材料與方法:1.受試者一般資料:收集35名原發(fā)性失眠伴認知功能障礙患者作為患者組,各受試對象至少有1年以上失眠病史,滿足失眠及認知功能障礙診斷標準。30名性別、年齡、受教育程度相匹配的健康對照受試者作為健康對照組納入到本研究。2.神經(jīng)心理學認知評估:采用蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)、簡易精神狀態(tài)檢查量表(Mini-mental state examination,MMSE)、日常生活能力量表(activity of daily living scale,ADL)、總體衰退量表(Global deteriorate scale,GDS)、神經(jīng)精神調查表(Neuropsychiatric inventory,NPI)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)對受試者精神心理狀況及認知能力水平進行評估;結合患者的失眠病史,使用匹茲堡睡眠質量量表對受試者進行睡眠情況的評價。3.MRI掃描方法:圖像采集使用德國Siemens Trio 3.0 T MRI儀。掃描前告知受試者保持安靜、閉眼、清醒,并囑掃描過程中減少頭動。以前聯(lián)合和后聯(lián)合的連線為軸進行掃描。先行常規(guī)MRI檢查以排除腦器質性病變,包括T1WI、T2WI、SWI以及液體衰減反轉恢復序列。靜息態(tài)功能成像采用回波平面成像序列。使用三維磁化準備快速梯度回波序列進行結構像掃描。4.局部一致性的數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析:使用MRIcron軟件將DICOM格式的數(shù)據(jù)進行轉換,在MATLAB2013平臺使用統(tǒng)計參數(shù)圖(Statistical Parametric Mapping,SPM)進行處理。采用SPSS 17.0軟件對受試者的一般信息、量表測試結果進行統(tǒng)計分析。計量資料采用x±s表示,兩受試組間的比較采用獨立樣本t檢驗,兩組間計數(shù)資料比較采用Pearsonc2檢驗。受試者的性別、年齡以及受教育程度存在個體差異,會導致統(tǒng)計分析的結果產(chǎn)生偏倚,因此將其作為協(xié)變量,采用偏相關分析兩組間差異腦區(qū)Re Ho值與神經(jīng)心理學認知評分的相關性。校正的P0.05認為具有統(tǒng)計學意義。5.全腦網(wǎng)絡的數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析:利用自動解剖標記(Automated anatomical labeling,AAL)作為模版提取90個腦區(qū)的靜息態(tài)信號,并對其數(shù)據(jù)進行與處理,消除噪音。分析所有兩個腦區(qū)之間的功能連接強度,構建全腦網(wǎng)絡。統(tǒng)計0.01至0.6稀疏度的受試者腦網(wǎng)絡的聚類系數(shù)、最短路徑長度、小世界屬性指標,利用置換檢驗是否存在統(tǒng)計學差異。使用雙獨立樣本t檢驗,分析兩組受試對象各個功能連接強度是否存在差異。將年齡、性別和受教育程度作為協(xié)變量,使用偏相關分析評估患者組的異常功能連接與腦網(wǎng)絡指標和睡眠、認知能力評估量表評分之間的相關性。以上統(tǒng)計結果P0.05時認為存在統(tǒng)計學差異。6.全腦結構數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析:利用SPM的基于體素的形態(tài)學(Voxel-based morphometry,VBM)方法,首先對掃描的MRI數(shù)據(jù)進行標準化處理,再利用大腦結構模版將各個腦區(qū)分割開并以半高全寬為6mm的平滑核進行平滑處理,并測量其體積大小。采用SPSS 17.0軟件對兩組受試者的各個腦區(qū)的體積進行雙樣本t檢驗,校正后P0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。將年齡、性別以及教育程度作為協(xié)變量,采用偏相關分析兩組間差異腦區(qū)占全腦的體積百分比與神經(jīng)心理學認知評分的相關性。P0.05時認為具有統(tǒng)計學意義。7.磁敏感數(shù)據(jù)處理分析:使用SPIN軟件對SWI數(shù)據(jù)進行處理,繪制核團為感興趣區(qū)(Region of Interest,ROI),測量核團的相位值,并利用公式轉化為弧度值。首先采用SPSS 17.0軟件對受試者各個核團的弧度值進行雙樣本t檢驗。接著將年齡、性別以及教育程度作為協(xié)變量,采用偏相關分析兩組間差異腦區(qū)弧度值與神經(jīng)心理學認知評分的相關性。P0.05認為具有統(tǒng)計學意義。為校正SWI測量值的準確性,對正常對照組核團SWI弧度值和尸檢核團鐵濃度進行相關性分析。結果1.臨床資料統(tǒng)計結果發(fā)現(xiàn),兩組受試者性別、年齡、受教育程度差異無統(tǒng)計學意義(P值均0.05)。與對照組相比,患者組PSQI、HAMA、HAMD評分顯著增高,MMSE、MoCA評分顯著降低,差異均有統(tǒng)計學意義(P0.05);2.與對照組相比,原患者組在左側顳中、下回,右側顳下回,左側海馬旁回的Re Ho值增高,在左側顳上回,右側顳葉梭狀回和顳上回,左側額下回,右側前扣帶回,左側頂葉角回和左側頂葉頂上小葉的Re Ho值減低,兩組間差異具有統(tǒng)計學意義;將患者組與對照組存在差異的腦區(qū)的Re Ho值提取出來,年齡、性別、教育程度作為協(xié)變量,經(jīng)Bonferroni校正,偏相關分析顯示左側海馬旁回Re Ho值與MoCA量表評分呈顯著負相關(r=-0.424,P0.05);右側前扣帶回Re Ho值與MoCA量表評分呈顯著正相關(r=0.397,P0.05),與PSQI量表評分呈顯著負相關(r=-0.372,P0.05)。其余異常腦區(qū)的Re Ho值與MMSE、MoCA、PSQI量表評分無明顯相關(P0.05)。3.與對照組相比,患者組右側背外側額上回與左側顳上回和左側顳極、右側顳橫回與右側額中回和右側額下回、左側舌回和右側丘腦、左側丘腦和右側顳中回的功能連接強度相比正常對照組升高,而左側枕下回和右側顳極、右側額中回和右側眶部額中回、右側扣帶回和左側尾狀核、右側海馬旁回和左側尾狀核的功能連接強度相比正常對照組降低。其中右側扣帶回與左側尾狀核的功能連接強度與MMSE量表評分正相關(r=0.362,P0.05)。稀疏度取值在0.1~0.4范圍,患者組的小世界屬性和聚類系數(shù)均小于正常對照組。相關性分析發(fā)現(xiàn)患者組全腦網(wǎng)絡的小世界屬性σ值與MMSE量表評分(r=0.367,P0.05)和MoCA量表評分呈正相關(r=0.408,P0.05),與PSQI無相關性。4.與對照組相比,患者組白質總體積增大,而灰質總體積減少。其中多個腦室、枕葉白質、中腦、蒼白球體積增大,左側海馬、左側額葉、雙側頂葉、右側枕葉、左側顳葉和雙側扣帶回灰質體積減少。相關性分析結果發(fā)現(xiàn),右側海馬體積與MoCA量表評分呈正相關(r=0.267,P0.05),右側頂葉灰質體積與MoCA量表呈正相關(r=0.457,P0.05)。其余腦區(qū)與量表評分無相關性。5.正常對照組海馬、黑質、紅核、殼核、尾狀核、蒼白球、丘腦、額葉白質的弧度值與尸檢腦鐵濃度呈顯著的正相關關系(r=0.771,P0.05)。和健康對照組相比,原發(fā)性失眠伴認知障礙患者的左側尾狀核、左側殼核、雙側丘腦、左側海馬的弧度值顯著性增加(P0.05),而其余腦區(qū)則沒有顯著差異(P0.05)。相關性分析顯示,左側海馬的弧度值與MMSE量表評分呈負相關(r=-0.447,P0.05)。其余核團弧度值與失眠、精神心理學量表無關。結論:1.原發(fā)性失眠伴認知障礙是一個復雜的病理過程,存在多個腦區(qū)功能異常。右側扣帶回的Re Ho下降能反映睡眠障礙和認知功能下降程度,左側海馬旁回的Re Ho升高可能與睡眠障礙腦功能代償有關。2.原發(fā)性失眠伴認知功能障礙患者丘腦、海馬、扣帶回存在異常功能連接,右側扣帶回與左側尾狀核的功能連接強度可以反映患者的認知功能水平�；颊呓M的全腦網(wǎng)絡“小世界”屬性能反映認知水平,而與失眠量表無關。3.原發(fā)性失眠伴認知功能障礙患者存在皮層及皮層下深部核團多發(fā)萎縮,海馬和頂葉的萎縮與認知功能障礙有關,而與失眠癥狀無關。4.原發(fā)性失眠伴認知障礙患者存在多個腦區(qū)鐵沉積。左側海馬的鐵沉積濃度與認知功能相關,在認知障礙的出現(xiàn)及進展中起到重要作用。5.這些發(fā)現(xiàn)有助于加深我們對原發(fā)性失眠出現(xiàn)認知功能障礙的理解,并有助于臨床的早期探測和病情發(fā)展的檢測,為進一步探究失眠伴認知功能障礙的病理生理學機制提供了線索和證據(jù)。
【關鍵詞】：入睡和睡眠障礙 磁共振成像 認知障礙 局部一致性 磁敏感成像 結構成像 全腦網(wǎng)絡
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R445.2;R740
【目錄】：

• 縮略語表5-7
• 英文摘要7-14
• 中文摘要14-19
• 第一章 前言19-21
• 第二章 原發(fā)性失眠伴認知功能障礙患者基于局部一致性的靜息態(tài)腦功能磁共振研究21-29
• 2.1 前言21
• 2.2 材料與方法21-24
• 2.3 結果24-27
• 2.4 討論27-28
• 2.5 結論28-29
• 第三章 原發(fā)性失眠伴認知功能障礙患者全腦功能連接網(wǎng)絡研究29-42
• 3.1 引言29
• 3.2 材料與方法29-32
• 3.3 結果32-40
• 3.4 討論40-41
• 3.5 結論41-42
• 第四章 原發(fā)性失眠伴認知功能障礙患者全腦結構磁共振研究42-46
• 4.1 引言42
• 4.2 材料與方法42-43
• 4.3 結果43-44
• 4.4 討論44-45
• 4.5 結論45-46
• 第五章 原發(fā)性失眠伴認知功能障礙患者的磁敏感加權成像研究46-52
• 5.1 引言46
• 5.2 材料與方法46-48
• 5.3 結果48-50
• 5.4 討論50-51
• 5.5 結論51-52
• 全文結論52-53
• 參考文獻53-60
• 文獻綜述 原發(fā)性失眠的研究進展概述60-66
• 參考文獻63-66
• 攻讀學位期間的研究成果66-67
• 致謝67

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