[研究目的]：新一代多靶向抗腫瘤藥物蛋白酶體抑制劑硼替佐米已被批準用于多發(fā)性骨髓瘤和蔓狀細胞淋巴瘤的臨床治療,但其在實體瘤的應用尚處臨床試驗階段,明確其抗實體瘤的關(guān)鍵生物學機制、建立早期療效評價指標、早期篩選對治療有效的患者是治療成功與否的關(guān)鍵。體外研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米對乏氧狀態(tài)下的腫瘤細胞和血管內(nèi)皮細胞均有較強的選擇性細胞毒性作用；臨床活檢標本發(fā)現(xiàn)其顯著抑制細胞乏氧應答,降低細胞應對乏氧負荷的能力；血管內(nèi)皮細胞的損傷可能影響微血管的功能,降低微循環(huán)血流,進一步加重腫瘤細胞的損傷。本研究擬1)在組織學水平明確治療前腫瘤乏氧微環(huán)境在硼替佐米治療腫瘤中的作用以及硼替佐米對腫瘤微循環(huán)的影響.2)探討通過動態(tài)增強核磁共振顯像監(jiān)測硼替佐米對腫瘤微循環(huán)的影響,進而間接反映硼替佐米抗腫瘤生物學效應的可行性。 [研究方法]：應用已建立的含雙乏氧應答報告基因--9個乏氧反應元件(hypoxia response element, HRE)驅(qū)動的單純皰疹病毒1胸苷激酶(herpes simplex virus type1thymidine kinase, HSV1-TK)和增強型綠色熒光蛋白(enhanced...

【文章頁數(shù)】：99 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
目錄
CONTENTS
摘要
ABSTRACT
符號說明
第一章 前言
    1.1 26S蛋白酶體是新一代抗腫瘤的重要分子靶點
    1.2 蛋白酶體抑制劑硼替佐米的臨床應用
    1.3 硼替佐米的抗腫瘤生物學機制
    1.4 硼替佐米的乏氧特異性細胞毒性作用
第二章 材料與方法
    2.1 試劑和抗體
    2.2 細胞培養(yǎng)
    2.3 體外實驗
    2.4 移植瘤的建立
    2.5 動物實驗
    2.6 冰凍切片制備
    2.7 免疫組化染色、熒光顯微鏡鏡檢及圖像分析
    2.8 DCE MRI
    2.9 統(tǒng)計學分析
第三章 結(jié)果
    3.1 硼替佐米有效抑制HT29-9HRE細胞的HIF乏氧應答
    3.2 硼替佐米誘導HT29-9HRE移植瘤凋亡增加、血流降低
    3.3 硼替佐米的抗腫瘤效應與治療前腫瘤內(nèi)的乏氧程度以及乏氧應答受抑有關(guān)
    3.4 DCE MRI可監(jiān)測硼替佐米治療后腫瘤微循環(huán)血流的動態(tài)變化
    3.5 DCE MRI可間接反映硼替佐米的抗腫瘤生物學效應
第四章 討論
    4.1 硼替佐米對腫瘤細胞和血管內(nèi)皮細胞的雙重損傷作用
    4.2 硼替佐米對乏氧腫瘤細胞的殺傷作用
    4.3 硼替佐米對乏氧的腫瘤血管內(nèi)皮細胞的損傷作用
    4.4 硼替佐米乏氧選擇性殺傷作用所提供的機遇與挑戰(zhàn)
    4.5 DCE MRI監(jiān)測硼替佐米對腫瘤微循環(huán)的影響及其臨床意義
第五章 附圖
第六章 參考文獻
綜述 乏氧在蛋白酶體抑制劑硼替佐米治療腫瘤中的作用
    1 泛素-26S蛋白酶體通路
    2 26S蛋白酶體及其抑制劑
    3 腫瘤細胞的乏氧自適應和硼替佐米對乏氧腫瘤細胞的作用
    4 硼替佐米對乏氧血管內(nèi)皮細胞的作用
    5 硼替佐米乏氧選擇性殺傷作用所提供的機遇與挑戰(zhàn)
    6 參考文獻
致謝
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