目的探討微泡介導(dǎo)下診斷超聲波輻照兔VX2腦腫瘤提高紫杉醇抗癌效果的可行性。方法建立腦腫瘤模型,并將瘤齡14 d的載瘤兔20只進(jìn)行隨機(jī)分組,即對照組（CON）;單純紫杉醇組（PTX）;超聲+紫杉醇組（US+PTX）;超聲+微泡+紫杉醇組（PTX+MB+US）。給予各組不同的藥物注射及處理方法。各組腫瘤體積在治療前后均行超聲檢查并計(jì)算體積抑瘤率（TIR）。光鏡下觀察各組腫瘤細(xì)胞凋亡情況,并計(jì)算腫瘤細(xì)胞凋亡指數(shù)。結(jié)果診斷超聲波輻照兔腦腫瘤US+MB+PTX組TIR高于對照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論靜脈輸注超聲造影劑的情況下,診斷超聲能夠顯著提高紫杉醇對兔VX2腦腫瘤的化療效果。 

【文章來源】：實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志. 2020,36(24)北大核心

【文章頁數(shù)】：5 頁

【部分圖文】：

瘤齡14 d的VX2兔腦腫瘤

各處理組腦腫瘤區(qū)紫杉醇的濃度

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤80%都是轉(zhuǎn)移性腫瘤，大多發(fā)現(xiàn)的時(shí)候已是晚期，手術(shù)切除的可能性很低，因此化療顯得尤其重要。然而，目前腦腫瘤的化療效果并不令人滿意。盡管一些廣譜抗癌藥如紫杉醇、阿霉素等在顱外腫瘤治療中表現(xiàn)良好[3-4]，但是對腦腫瘤的化療效果不明顯，這可能和BTB阻礙大分子藥物通過有關(guān)。為克服BTB對化療藥物通過的阻礙，國內(nèi)外專家分別通過細(xì)胞旁途徑和跨細(xì)胞途徑進(jìn)行了一系列的探索[5]。經(jīng)頸動脈灌注高滲溶液和作用于血管的緩激肽增加BTB的通透性，但是持續(xù)時(shí)間短，而不斷重復(fù)給藥，又會引起顱內(nèi)壓的增高，甚至破壞腦脊液內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[6-7]。有學(xué)者嘗試通過影響緊密連接相關(guān)蛋白的表達(dá)提高緊密連接通透性[8-9]。超聲波輻照組織細(xì)胞會產(chǎn)生一定的生物學(xué)效應(yīng)，宋陽等[10-13]研究發(fā)現(xiàn)1 MHz,12 mw的低功率超聲輻照小鼠腫瘤20 s，能抑制caveolin-1的表達(dá)，調(diào)高occludin的表達(dá)，跨內(nèi)皮電阻增高，提示緊密連接的通透性增加，選擇性開放BTB，可持續(xù)12 h之久。也有研究者用低頻低強(qiáng)度聚焦超聲（20 kHz～1 MHz）進(jìn)行了類似研究[14-16]，發(fā)現(xiàn)低功率聚焦超聲聯(lián)合小劑量緩激肽可上調(diào)caveolea結(jié)構(gòu)蛋白caveolin-1的表達(dá)水平，增加吞飲小泡的數(shù)量，使緊密連接相關(guān)蛋白claudin-5、occludin和ZO-1的表達(dá)顯著減少，增加BTB的通透性。超聲對BTB的影響具有良好的應(yīng)用前景，但是無論是低功率超聲或是低功率聚焦超聲都需要專門制備相應(yīng)的設(shè)備，不利于推廣應(yīng)用。因此，本課題在前期研究診斷超聲波能夠促進(jìn)血腦屏障通透性增加的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了診斷超聲波激發(fā)微泡超聲造影劑對BTB通透性影響的研究。嘗試在不引起廣泛血腦屏障開放的前提下，選擇性地提高大分子藥物紫杉醇跨BTB轉(zhuǎn)運(yùn)水平，以提高腦腫瘤中紫杉醇的濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)超聲激發(fā)微泡作用腫瘤組織組，紫杉醇的濃度達(dá)到（3.86±0.21）μg/g，較對照組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與以下增強(qiáng)超聲生物效應(yīng)的措施有關(guān)：（1）超聲輻照時(shí)間長，達(dá)到10 min，超聲與微泡協(xié)同的生物效應(yīng)與超聲輻照時(shí)間成正相關(guān)。（2）采用間斷觸發(fā)（⊿t=400 ms）的方式輻照腫瘤組織，靶區(qū)微泡濃度持續(xù)聚集，形成微泡局部高濃度。在一定濃度范圍內(nèi)，微泡濃度與生物效應(yīng)成正相關(guān)。（3）采用持續(xù)靜脈輸注微泡的方式，與傳統(tǒng)團(tuán)注超聲造影劑比較，肝脾等臟器潴留的微泡數(shù)量明顯減少，有利于血池中持續(xù)存在一定濃度的微泡，有利于超聲激發(fā)微泡持續(xù)作用BTB，從而促使BTB的通透性進(jìn)一步加大。第四，超聲能量較高，MI 1.9，診斷目的的超聲造影MI設(shè)置為0.15左右。隨著超聲能量的增加，生物效應(yīng)更明顯[17]。但是所有這些增強(qiáng)超聲生物效應(yīng)的措施可能會出現(xiàn)安全性問題，盡管在后續(xù)治療中沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤兔出現(xiàn)即刻的神經(jīng)癥狀，但是否有輻照區(qū)域周圍的腦組織水腫，甚至少量的出血，有待進(jìn)行更深入的安全性研究。圖4 各組經(jīng)治療后靶區(qū)腫瘤細(xì)胞凋亡指數(shù)（AI)

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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