【摘要】：帕金森病認(rèn)知功能障礙是帕金森病一種較為常見的非運(yùn)動癥狀,包括帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙(Mild cognitive impairment in Parkinson's disease, PD-MCI)和帕金森病癡呆(Parkinson's disease dementia, PDD),其中PD-MCI是PDD發(fā)生的獨(dú)立危險因素,2012年1月國際運(yùn)動障礙協(xié)會(The Movement Disorder Society, MDS)也正式公布了PD-MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究表明PD-MCI的患病率為18.9%-38.2%,在非癡呆PD中甚至高達(dá)52.8%。PD-MCI每年進(jìn)展為癡呆的幾率為6%-15%,62%的PD-MCI患者在4年內(nèi)進(jìn)展為PDD。帕金森病認(rèn)知障礙患者加之本身嚴(yán)重的運(yùn)動障礙,給患者本人及照料者造成了沉重的生活和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此及早發(fā)現(xiàn),及時干預(yù),延緩病程進(jìn)展是當(dāng)前治療PD認(rèn)知功能障礙最有效的手段。 PD輕度認(rèn)知功能障礙患者存在明顯的異質(zhì)性,發(fā)病可以在PD病程晚期也可以在PD診斷之初；累及認(rèn)知領(lǐng)域廣泛,包括執(zhí)行功能、記憶力、注意力、視空間能力、語言流暢性等；內(nèi)在病理生理改變復(fù)雜,可能合并有皮層路易小體(Lewy body)形成、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)樣病理改變和腦微血管病變等病理改變,同時伴有多種神經(jīng)遞質(zhì)參與和廣泛的神經(jīng)元變性。PD-MCI作為PD認(rèn)知功能正常(Cognitively normal Parkinson's disease, PDCN)和PDD之間的一種中間狀態(tài),對其進(jìn)行研究將有助于我們更加全面深入地了解PD認(rèn)知功能障礙的特點(diǎn)和其發(fā)展演變過程。 盡管制定了PD-MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn),但是MDS專家委員會同時認(rèn)為,目前關(guān)于PD-MCI的系統(tǒng)性研究較少�，F(xiàn)有研究由于采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)和評估量表有所差異,其患病率在17.4%-38.2%不等,PD-MCI臨床表型的研究同樣存在著爭議,一些研究認(rèn)為PD-MCI患者以單項認(rèn)知功能受損為主,且單項額葉/執(zhí)行功能受損占多數(shù),而另外一些研究卻提出異議,一項多中心研究1346名PD患者中PD-MCI表型以記憶力損害最常見。目前僅有兩項研究顯示PD-MCI的發(fā)生可能與高齡、起病晚、男性、抑郁以及運(yùn)動癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān),血管危險因素與PD-MCI的相關(guān)性目前還未見報道。而且以上這些方面的研究均為國外報道,目前還沒有針對中國PD人群的研究。 目前PD認(rèn)知功能障礙包括PD-MCI和PDD的診斷乃至PD的診斷,仍以臨床診斷為主,缺乏有效簡便易行的分子生物學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)記物。而且PD認(rèn)知障礙病理發(fā)病機(jī)制的研究也多局限于少量尸檢結(jié)果和動物細(xì)胞試驗。隨著影像設(shè)備的更新和圖像處理技術(shù)的發(fā)展,腦結(jié)構(gòu)和功能影像學(xué)為研究者提供了體外觀察腦組織形狀、體積、密度、結(jié)構(gòu)完整性、代謝變化和分析認(rèn)知功能活動的重要手段。然而以往采用的定量或半定量的分析手段,存在主觀性強(qiáng),研究部位局限,無法提取細(xì)微結(jié)構(gòu)變化以及無法進(jìn)行橫向比較等局限性。在腦結(jié)構(gòu)的研究中,新的分析方法基于體素對整個大腦灰質(zhì)、白質(zhì)和白質(zhì)纖維完整性進(jìn)行自動化定量分析,并在統(tǒng)計參數(shù)圖軟件(SPM)上完成分析比較。目前這種方法已成功應(yīng)用于多種神經(jīng)變性疾病、頭痛、精神疾病、睡眠障礙等；其中關(guān)于PDD的研究已經(jīng)較多,研究發(fā)現(xiàn)PDD患者存在廣泛的腦萎縮和白質(zhì)纖維的改變,而對其前期階段PD-MCI的研究甚少,尤其是對整個大腦腦白質(zhì)纖維的研究還未見報道。正如像AD等伴有癡呆的神經(jīng)變性疾病一樣,大腦結(jié)構(gòu)的萎縮和白質(zhì)纖維的病變可以成為其神經(jīng)病理改變的標(biāo)記物甚至在疾病的早期。因此本研究假設(shè)：大腦結(jié)構(gòu)的萎縮和/或白質(zhì)完整性的損害可能是導(dǎo)致PD-MCI發(fā)生的重要因素。 本課題組在國內(nèi)率先制定了一系列針對PD認(rèn)知功能的評估體系,并應(yīng)用該體系進(jìn)行了多項影像學(xué)和分子生物學(xué)研究,科研成果多次在國際雜志和會議上發(fā)表交流,得到國際國內(nèi)同行的認(rèn)可。本課題在以往評估體系的基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善,采用整體認(rèn)知功能評估與四個認(rèn)知域評估相結(jié)合,參考日常生活能力受損情況,排除癡呆及嚴(yán)重抑郁,依據(jù)2012年P(guān)D-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn),針對中國PD人群,大樣本量研究帕金森病輕度認(rèn)知障礙患者的臨床特征、認(rèn)知功能特點(diǎn),進(jìn)行亞組分型,分析其認(rèn)知障礙表型特點(diǎn),并對PD輕度認(rèn)知障礙相關(guān)危險因素包括血管危險因素等進(jìn)行分析,為全面認(rèn)識PD-MCI并對其早期干預(yù)治療提供支持和依據(jù)。在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel based morphometry, VBM)和整個大腦基于體素分析(voxel-based analysis, VBA)磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)技術(shù),對PD-MCI患者腦灰質(zhì)、白質(zhì)密度和白質(zhì)纖維的完整性進(jìn)行比較分析,探討各認(rèn)知功能領(lǐng)域的損害與腦結(jié)構(gòu)變化的相關(guān)性,尋找特定認(rèn)知功能損害可能的病理改變和內(nèi)在機(jī)制,以期發(fā)現(xiàn)PD-MCI早期識別和診斷的特征性影像學(xué)標(biāo)記物。 第一章帕金森病輕度認(rèn)知障礙的臨床特征、認(rèn)知特點(diǎn)及相關(guān)因素分析 目的：探討帕金森病輕度認(rèn)知障礙患者臨床特征、認(rèn)知功能障礙特點(diǎn)及亞組分型,對PD輕度認(rèn)知障礙相關(guān)危險因素進(jìn)行分析。 方法：共收集234例非癡呆PD患者,收集相關(guān)臨床資料,行運(yùn)動功能、認(rèn)知功能、焦慮、抑郁、日常生活能力的評估；采用整體認(rèn)知評估和四個認(rèn)知域評估相結(jié)合,排除癡呆及嚴(yán)重抑郁,依據(jù)PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)將非癡呆PD患者分為PDCN、PD-MCI兩組,再依據(jù)認(rèn)知功能受損情況將PD-MCI患者分為單項非記憶力受損型、多項非記憶力受損型、單項記憶力受損型和多項伴記憶力受損型等四個亞型,分析各亞型的臨床和認(rèn)知特點(diǎn),運(yùn)用二分類的logistic回歸分析PD-MCI相關(guān)危險因素,包括性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、教育年限、UPDRS-Ⅲ、H-Y分級和血管危險因素高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、高同型半胱氨酸血癥等因素。 結(jié)果：(1)234例非癡呆PD患者中PD-MCI患者106例,占45.3%。與PDCN組比較,兩組在年齡、起病年齡、教育年限及運(yùn)動癥狀的嚴(yán)重程度上有顯著性差異(P0.05)。(2)PD-MCI亞組分型顯示PD-MCI患者以單項認(rèn)知功能受損為主,其中單項執(zhí)行功能受損占22.64%,單項記憶力受損占20.75%,單項視空間受損占6.6%,單項注意力受損占2.83%；四個亞組所占比例分別為：單項非記憶力受損型占32.08%、多項非記憶力受損型占10.38%、單項記憶力受損型占20.75%和多項伴記憶力受損型36.79%。(3)PD-MCI患者四個亞型之間在運(yùn)動癥狀的嚴(yán)重程度上未見顯著差異,而受教育程度的高低可能與記憶力損害相關(guān),四組中多項伴記憶力受損型PD-MCI患者整體認(rèn)知功能下降更嚴(yán)重。(4)回歸分析發(fā)現(xiàn)高齡、UPDRS-III評分高和高同型半胱氨酸血癥是PD-MCI發(fā)生的危險因素,而受教育程度高為保護(hù)因素,教育年限越長,發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險越小。 結(jié)論：首次針對中國PD-MCI患者進(jìn)行分析研究,發(fā)現(xiàn)非癡呆PD人群中輕度認(rèn)知功能障礙廣泛存在,其以單項認(rèn)知功能受損為主,各分組亞型之間運(yùn)動癥狀的嚴(yán)重程度上沒有顯著差異,受教育程度高是PD-MCI的保護(hù)因素,而高齡、嚴(yán)重的運(yùn)動癥狀以及血管危險因素中同型半胱氨酸血癥可能促進(jìn)了PD-MCI發(fā)生。 第二章應(yīng)用VBM技術(shù)分析帕金森病輕度認(rèn)知障礙患者腦結(jié)構(gòu)的研究 目的：應(yīng)用VBM技術(shù)分析帕金森病非癡呆患者腦灰質(zhì)體積和白質(zhì)密度的改變,探索帕金森病輕度認(rèn)知障礙患者大腦結(jié)構(gòu)的變化特點(diǎn),揭示其內(nèi)在的病理變化。 方法：根據(jù)帕金森病輕度認(rèn)知障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn),入組帕金森病輕度認(rèn)知障礙患者(PD-MCI)和帕金森病認(rèn)知正�；颊�(PDCN)組患者各23例及年齡和性別匹配的健康老年人21例,所有被試者行3.0T的磁共振掃描獲取腦結(jié)構(gòu)磁共振圖像,在Matlab R2008a平臺上采用SPM8軟件包中的VBM8工具進(jìn)行圖像預(yù)處理,包括標(biāo)準(zhǔn)化、分割、調(diào)制、平滑等,所得圖像數(shù)據(jù)利用SPM自帶統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析,比較每兩組之間的灰質(zhì)體積/白質(zhì)密度的差異,分析與不同整體認(rèn)知功能評估相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)變化情況。 結(jié)果：(1)PDCN組較對照組灰質(zhì)體積萎縮的區(qū)域主要集中于前額葉、邊緣葉及左側(cè)顳中回等,且白質(zhì)密度減少的區(qū)域主要是基底節(jié)和額葉等。(2)PDMCI組較對照組灰質(zhì)體積萎縮的區(qū)域有額葉、邊緣葉、基底節(jié)區(qū)及小腦等部位,且白質(zhì)密度減少的區(qū)域有額葉及尾狀核等。(3)PDMCI組較PDCN組灰質(zhì)體積萎縮的區(qū)域有左側(cè)顳中回/顳下回及額葉等,且白質(zhì)密度萎縮的區(qū)域有右側(cè)額下回,中腦和枕葉舌回等。(4)與記憶力評估為主MMSE評分正相關(guān)的腦灰質(zhì)區(qū)域有右側(cè)扣帶回及邊緣葉,與之正相關(guān)的腦白質(zhì)區(qū)域有額葉、海馬旁回及邊緣葉等。(5)與非記憶力評估為主MoCA評分正相關(guān)的腦灰質(zhì)區(qū)域有額葉、基底節(jié)區(qū)、海馬旁回、枕葉及小腦等。與之正相關(guān)的腦白質(zhì)區(qū)域有額葉、頂葉、楔前葉、枕葉、楔葉、島葉、邊緣系統(tǒng)及小腦等。 結(jié)論：PD-MCI的發(fā)生與局部腦區(qū)如額葉、邊緣葉、內(nèi)側(cè)顳葉及基底節(jié)的萎縮相關(guān)；非癡呆PD腦結(jié)構(gòu)的變化與整體認(rèn)知功能相關(guān),其腦萎縮的部位集中于額葉和邊緣系統(tǒng)等,且以皮質(zhì)下萎縮為主。非癡呆PD患者腦邊緣葉的萎縮與其記憶力受損相關(guān),而額葉的萎縮與執(zhí)行功能障礙相關(guān)；PD認(rèn)知功能障礙累及了廣泛的大腦皮層及皮層下結(jié)構(gòu)的萎縮。VBM技術(shù)可探查PD認(rèn)知障礙早期-PD-MCI時期大腦結(jié)構(gòu)的細(xì)微改變,局部腦結(jié)構(gòu)的萎縮有可能成為PD-MCI早期診斷的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)記物,但仍需更多的大樣本研究加以證實。 第三章帕金森病輕度認(rèn)知障礙患者基于體素分析的磁共振彌散張量研究 目的：應(yīng)用基于體素分析的DTI圖像處理技術(shù)分析帕金森病輕度認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能與腦白質(zhì)纖維變化的關(guān)系,以期發(fā)現(xiàn)與帕金森患者認(rèn)知功能相關(guān)的特異的腦白質(zhì)改變。 方法：根據(jù)帕金森病輕度認(rèn)知障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn),入組帕金森病輕度認(rèn)知障礙患者(PD-MCI)15例,帕金森病認(rèn)知正常患者(PDCN)組患者17例及年齡和性別匹配的健康老年人15例,所有被試者行3.0T的磁共振掃描獲取磁共振彌散張量(DTI)圖像,采用DTI studio軟件計算出各向異性分?jǐn)?shù)(Fractional Anisotropy, FA)圖。然后將各組受試者圖像進(jìn)行基于體素的全腦分析比較(Voxel Based Analysis, VBA),分析比較每兩組之間FA值有顯著差異的腦區(qū),分析與不同整體認(rèn)知功能評估相關(guān)的腦白質(zhì)纖維完整性的變化情況。 結(jié)果：(1)PDCN組較對照組FA值下降的區(qū)域主要包括右側(cè)額葉,中央前回等；(2)PDMCI組較對照組FA值下降的區(qū)域集中于左側(cè)顳中回和頂下小葉等,其次還包括丘腦,豆?fàn)詈?島葉,扣帶后回,楔前葉,枕葉,梭狀回等部位；(3)PDMCI組較PDCN組FA值下降的區(qū)域集中于右側(cè)頂上小葉,楔前葉和左側(cè)枕中回,楔葉等,其次還包括丘腦,后扣帶回、頂下回,邊緣葉,海馬旁回,顳上回等；(4)PD患者中MMSE、MoCA認(rèn)知功能評分與腦白質(zhì)FA值成正相關(guān)；其中與記憶力評估為主MMSE評分相關(guān)的腦區(qū)集中于右側(cè)丘腦、小腦前葉,楔回,邊緣葉,海馬旁回和左側(cè)中腦,丘腦和殼核等,其次還有顳上回、舌回,扣帶回,距狀裂,額葉中央前回等；與非記憶力評估為主MoCA評分相關(guān)的腦區(qū)包括邊緣葉,海馬旁回、顳中回、頂下回,頂葉,楔前葉,枕中回舌回、丘腦、小腦前葉以及基底節(jié)區(qū)等。 結(jié)論：PD-MCI的發(fā)生與特征性局部腦白質(zhì)纖維完整性異常相關(guān),部位主要包括頂上小葉、楔前葉、枕中回,楔葉及顳中回等；與整體認(rèn)知功能評估正相關(guān)的FA值下降區(qū)包括腦室周圍、扣帶回、楔前葉、楔葉、舌回等,可能與膽堿能纖維的受損相關(guān)；PD患者腦白質(zhì)纖維完整性的改變可能是加速PD認(rèn)知功能障礙的重要原因；基于體素的全腦分析DTI技術(shù)可以全面準(zhǔn)確地探查的腦白質(zhì)改變,有助于PD輕度認(rèn)知障礙的早期診斷。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R445.2;R742.5

【引證文獻(xiàn)】

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1 王麗娜;王文敏;;帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展[J];實用臨床醫(yī)學(xué);2014年12期

2 胡自強(qiáng);;基于圖像挖掘技術(shù)的腦部圖像研究[J];電子技術(shù);2014年07期

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1 王飛;抗震止痙膠囊改善血瘀風(fēng)動型帕金森病患者認(rèn)知功能損傷及局部一致性改變[D];安徽中醫(yī)藥大學(xué);2018年

2 石橋;中藥聯(lián)合rTMS對PD-MCI的臨床效用及對血漿HCY和血清Cys C水平的影響[D];安徽中醫(yī)藥大學(xué);2017年

3 凌冰冰;VBM聯(lián)合DTI對早期帕金森病腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)特征的初步研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

4 魯翠欣;不同類型青光眼視神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變的差異性研究[D];電子科技大學(xué);2015年

本文編號：2769729