【摘要】：目的： 基因與行為學(xué)的相關(guān)研究表明神經(jīng)垂體激素(催產(chǎn)素、血管加壓素)受體(OXTR rs53576、AVPRla RS3)的基因多態(tài)性與人類焦慮相關(guān)疾病、孤獨(dú)癥譜系障礙密切相關(guān),但其神經(jīng)機(jī)制尚不清楚。本研究分為三個(gè)部分：(1)聯(lián)合應(yīng)用基于體素的形態(tài)學(xué)分析(voxel-based morphometry, VBM)和靜息態(tài)功能連接(resting-state functional connectivity, rsFC)的方法探討OXTR rs53576基因的多態(tài)性是否通過調(diào)節(jié)腦(特別是邊緣系統(tǒng))的灰質(zhì)體積和rsFC從而影響焦慮樣人格；(2)聯(lián)合應(yīng)用局部功能連接密度(functional connectivity density, FCD)和(?)rsFC的方法探索OXTR rs53576基因的多態(tài)性對(duì)不同基因型的受試者在全腦體素水平功能連接數(shù)量和強(qiáng)度的影響,特別是下丘腦區(qū)域；(3)聯(lián)合應(yīng)用VBM和結(jié)構(gòu)共變(structural covariance)分析方法探索AVPR1a RS3啟動(dòng)子區(qū)域重復(fù)多態(tài)性長(zhǎng)度的差異而導(dǎo)致的腦結(jié)構(gòu)改變。 材料與方法： 本研究招募了324例健康青年志愿者,所有受試者均需完成Cloninger的三維人格量表(tridimensional personality questionnaire, TPQ)的傷害避免(harm avoidance, HA)評(píng)分。應(yīng)用GE Signa HDX3.0T磁共振掃描儀對(duì)所有受試者進(jìn)行結(jié)構(gòu)像及靜息態(tài)數(shù)據(jù)的采集。靜息態(tài)掃描時(shí)囑受試者閉眼、保持身體靜止不動(dòng),均勻呼吸,精神放松,盡量不思考任何事情。 1.基因型的測(cè)定：利用EZgeneTM血液gDNA提取試劑盒,從3000μ1全血中提取受試者的基因組DNA。OXTR rs53576基因型的測(cè)定采用聚合酶鏈反應(yīng)與限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)的分析方法,檢測(cè)受試者OXTR基因rs53576位點(diǎn)(A/G)等位基因的多態(tài)性；根據(jù)不同基因型將受試者分成兩組,一組為AA純合子,另一組為G等位基因攜帶者。AVPR1a啟動(dòng)子區(qū)域RS3基因型的測(cè)定采用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)的分析方法,檢測(cè)受試者AVPR1a啟動(dòng)子區(qū)域RS3重復(fù)多態(tài)性的長(zhǎng)度差異；根據(jù)RS3等位基因的長(zhǎng)度將受試者分成兩組,一組為較短等位基因攜帶者(短/短、短/長(zhǎng)),另一組為長(zhǎng)等位基因攜帶者(長(zhǎng)/長(zhǎng))。 2.采用基于Matlab平臺(tái)的SPM8軟件及其插件包VBM8對(duì)高分辨率結(jié)構(gòu)像進(jìn)行預(yù)處理,預(yù)處理過程包括灰白質(zhì)分割、空間標(biāo)準(zhǔn)化及空間平滑等步驟。采用REST軟件及FSL歡件對(duì)靜息態(tài)功能數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理,預(yù)處理過程包括時(shí)間校正、頭動(dòng)校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化、重采樣、帶通濾波及空間平滑等步驟。在Linux平臺(tái)下采用自編的腳本計(jì)算每個(gè)體素的局部FCD。 3.分析OXTR rs53576基因的多態(tài)性對(duì)兩組受試者HA評(píng)分的影響；對(duì)預(yù)處理后的高分辨率結(jié)構(gòu)像及靜息態(tài)功能像,采用雙因素(基因型和性別)方差分析的方法,研究OXTR rs53576基因的多態(tài)性對(duì)大腦灰質(zhì)體積及rsFC的影響。 4.對(duì)預(yù)處理后的靜息態(tài)功能數(shù)據(jù),采用雙因素(基因型和性別)方差分析的方法,研究OXTR rs53576基因的多態(tài)性對(duì)大腦(特別是下丘腦區(qū)域)局部FCD及rsFC的影響。 5.對(duì)預(yù)處理后的高分辨率結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù),采用雙因素(基因型和性別)方差分析的方法,研究AVPR1α啟動(dòng)子區(qū)域RS3重復(fù)多態(tài)性的長(zhǎng)度差異對(duì)大腦灰質(zhì)體積及及其結(jié)構(gòu)連接的影響。 6.采用FDR或AlphSim方法對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行多重比較校正,最后將校正后的統(tǒng)計(jì)參數(shù)映射到MNI標(biāo)準(zhǔn)三維模板腦進(jìn)行顯示,描述并記錄有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義腦區(qū)的團(tuán)塊位置、大小(cluster size)、MNI坐標(biāo)及相關(guān)強(qiáng)度。 結(jié)果： 1.女性O(shè)XTR rs53576AA基因型純合子受試者的HA評(píng)分高于女性GG/GA基因型攜帶者；女性AA基因型純合子受試者雙側(cè)杏仁核的灰質(zhì)體積(特別是中央內(nèi)側(cè)亞核)明顯小于女性GG/GA基因型攜帶者,且效應(yīng)具有等位基因劑量依賴性(AAAGGG);而且,女性AA基因型純合子受試者雙側(cè)杏仁核與雙側(cè)半球前額葉的rsFC強(qiáng)度明顯低于女性GG/GA基因型攜帶者,同樣,效應(yīng)具有等位基因劑量依賴性(AAAGGG),且左側(cè)杏仁核與左側(cè)前額葉的連接強(qiáng)度與焦慮樣人格存在顯著正相關(guān)。 2.男性O(shè)XTR rs53576AA型純合子下丘腦局部FCD明顯弱于男性G等位基因攜帶者；男性AA型純合子下丘腦與左側(cè)背外側(cè)前額葉的rsFC明顯弱于男性G等位基因攜帶者。 3.攜帶有AVPR1α RS3相對(duì)較短等位基因的男性受試者比攜帶有長(zhǎng)等位基因的男性受試者(長(zhǎng)／長(zhǎng))右側(cè)梭狀回面孔區(qū)的灰質(zhì)體積顯著減少,且右側(cè)梭狀回面孔區(qū)與左側(cè)海馬旁回的結(jié)構(gòu)連接明顯減弱。 結(jié)論： 1.在健康受試者中,OXTR rs53576基因多態(tài)性可能通過調(diào)節(jié)前額葉一杏仁核的rsFC而影響焦慮樣人格特性：oxtr rs53576基因多態(tài)性對(duì)腦結(jié)構(gòu)、腦功能及焦慮樣人格的影響存在性別差異。 2.OXTR rs53576基因多態(tài)性影響了下丘腦的局部FCD及rsFC,且這種機(jī)制具有性別依賴性(僅男性有差異),這對(duì)理解OXTR rs53576A等位基因作為孤獨(dú)癥譜系障礙的易感基因具有重要價(jià)值。 3. AVPR1a基因啟動(dòng)子區(qū)域的重復(fù)長(zhǎng)度(RS3)的變異與腦結(jié)構(gòu)的變化有關(guān),而且這種相關(guān)性具有性別依賴性(僅男性有差異),提示這可能是此基因變異增加患孤獨(dú)癥譜系障礙風(fēng)險(xiǎn)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制之一。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R741;R445.2

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2761131