本文選題：MRI造影劑　切入點(diǎn)：凝膠造影劑　出處：《浙江大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：腫瘤的早期準(zhǔn)確診斷是其成功治療的關(guān)鍵。磁共振成像(MRI)由于其高度的軟組織分辨能力和無輻射傷害,成為臨床上最重要的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)之一,在腫瘤的早期診斷和治療監(jiān)測(cè)方面發(fā)揮重要的作用。但是MRI的靈敏度不高,經(jīng)常需要使用造影劑增強(qiáng)MRI的對(duì)比度,以提高M(jìn)RI檢測(cè)疾病的靈敏度和準(zhǔn)確度。目前臨床上使用的和研究的造影劑都缺乏針對(duì)腫瘤的特異性,在腫瘤和正常組織中都發(fā)揮造影作用,因此成像效果不夠理想。開發(fā)一種腫瘤特異性的造影劑是增加MRI檢測(cè)疾病靈敏度的關(guān)鍵。腫瘤具有與正常組織不同的生理特性,為設(shè)計(jì)開發(fā)腫瘤特異性造影劑提供了基礎(chǔ)。其中,腫瘤具有與正常組織不同的pH環(huán)境,使得設(shè)計(jì)開發(fā)pH響應(yīng)型MRI造影劑成為可能,而其厭氧的環(huán)境,可用來設(shè)計(jì)開發(fā)厭氧響應(yīng)的MRI造影劑。本論文首先簡(jiǎn)要介紹了腫瘤影像診斷的方法、MRI及其工作原理、磁共振造影劑的研究進(jìn)展,特別重點(diǎn)介紹了高分子造影劑和生物響應(yīng)磁共振造影劑方面的研究進(jìn)展,并提出研制一種分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,有較長(zhǎng)血液半衰期,高的弛豫率以及具有腫瘤微環(huán)境響應(yīng)功能的納米凝膠造影劑(NGCA)。通過合成一種含有造影劑分子的疏水性交聯(lián)劑(HDA-DTPA-Gd3+),將它與甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEAMA)以及聚乙二醇羥甲基苯乙烯(VBPEG)進(jìn)行微乳液聚合,然后經(jīng)過雙氧水處理后,制備了一種內(nèi)含MRI造影劑(HDA-DTPA-Gd3+)以及厭氧和酸性響應(yīng)基團(tuán)(氧化DEAMA),外含親水性保護(hù)基團(tuán)NGCA。比較了不同配方和制備條件,發(fā)現(xiàn)當(dāng)單體組成為VBPEG (3%)、DEAMA (57%)、 HDA-DTPA-Gd3+(40%)時(shí)制備的NGCA在pH=7.4時(shí)能形成尺寸為34 nm的穩(wěn)定納米顆粒氧化后其粒徑變?yōu)?6nm。NGC A的弛豫率(r1)隨pH值的降低在pH 6.8-6之間從5.3增加到11.5 mM-1s-1,達(dá)到小分子造影劑DTPA-Gd3+(Magnevist(?)) r的2.6倍,而氧化后的NGCA(ONGCA)比NGCA具有更高的r1值,表明ONGCA具有腫瘤微環(huán)境(pH和厭氧)響應(yīng)能力。動(dòng)物體內(nèi)成像實(shí)驗(yàn)表明,ONGCA能夠在較低劑量下有效增強(qiáng)腫瘤成像,清晰顯示腫瘤的邊界。同時(shí),我們意外地發(fā)現(xiàn)NGCA對(duì)正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的毒性都比較大,而ONGC A對(duì)癌細(xì)胞有較大的毒性,但是對(duì)正常細(xì)胞的毒性較小。結(jié)果表明我們初步制備出了一種能夠?qū)δ[瘤pH和厭氧環(huán)境作出響應(yīng)的NGCA,而且具有體外抗腫瘤效果。它有望成為一種診療一體化的造影劑。后續(xù)工作包括NGCA的厭氧響應(yīng)機(jī)理以及NGCA抗癌動(dòng)物實(shí)驗(yàn)需要進(jìn)一步的研究。
[Abstract]:Early and accurate diagnosis of tumor is the key to its successful treatment.Magnetic resonance imaging (MRI) has become one of the most important medical imaging techniques because of its high soft tissue resolution and no radiation injury. It plays an important role in the early diagnosis and monitoring of tumor treatment.However, the sensitivity of MRI is not high, it is often necessary to use contrast agent to enhance the contrast of MRI in order to improve the sensitivity and accuracy of MRI detection of disease.At present, the contrast agents used and studied in clinic are lack of tumor specificity and play an important role in both tumor and normal tissues, so the imaging effect is not satisfactory.The development of a tumor-specific contrast agent is the key to increase the sensitivity of MRI for disease detection.Tumor has different physiological characteristics from normal tissue, which provides a basis for the design and development of tumor specific contrast agent.Among them, tumor has different pH environment from normal tissue, which makes it possible to design and develop pH responsive MRI contrast agent, while its anaerobic environment can be used to design and develop anaerobic MRI contrast agent.In this paper, we first briefly introduce the methods of tumor imaging diagnosis and its working principle, the research progress of magnetic resonance contrast agent, especially the research progress of polymer contrast agent and biological response magnetic resonance imaging agent.A novel nanogel contrast agent with stable molecular structure, long blood half-life, high relaxation rate and tumor microenvironmental response was proposed.A hydrophobic crosslinking agent (HDA-DTPA-Gd3) containing contrast agent was synthesized. It was polymerized with diethylaminoethyl methacrylate (DEAMA) and polyethylene glycol hydroxymethyl styrene (VBPEG) by microemulsion polymerization, and then treated with hydrogen peroxide.A MRI contrast agent (HDA-DTPA-Gd3) and anaerobic and acidic responsive groups (oxidized DEAMAA, with hydrophilic protective group NGCA) were prepared.Different formulations and preparation conditions were compared.To the small molecular contrast agent DTPA-Gd3 Magnevistella) r, 2. 6 times,The oxidized NGCA ONGCA had a higher R1 value than that of NGCA, indicating that ONGCA had the ability to respond to tumor microenvironment pH and anaerobic.In vivo imaging experiments show that ONGCA can effectively enhance tumor imaging at lower doses and clearly show tumor boundary.At the same time, we accidentally found that NGCA is more toxic to both normal cells and cancer cells, while ONGC A is more toxic to cancer cells, but less toxic to normal cells.The results showed that NGCA, which could respond to tumor pH and anaerobic environment, had been prepared and had antitumor effect in vitro.It is expected to become an integrated diagnostic and therapeutic contrast agent.The following work includes the anaerobic response mechanism of NGCA and NGCA anti-cancer animal experiments need further study.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R445.2

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本文編號(hào)：1720048