本文選題：膠質(zhì)瘤　切入點(diǎn)：NRP受體靶向肽　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景： 最大限度地切除病變、最大程度地保護(hù)功能區(qū)、提高患者的存活時(shí)間及術(shù)后生活質(zhì)量是腦膠質(zhì)瘤手術(shù)治療的最高目標(biāo),但在術(shù)前及術(shù)中準(zhǔn)確地確定腫瘤邊界比較困難。研制特異性靶向腦膠質(zhì)瘤的PET和熒光探針,將PET高探測(cè)靈敏度和探針的高特異性相結(jié)合在術(shù)前將膠質(zhì)瘤病灶侵犯范圍清楚地顯示,用熒光將腫瘤“染色”,利用熒光的高探測(cè)靈敏度指導(dǎo)手術(shù)醫(yī)生更準(zhǔn)確地區(qū)分腫瘤與正常組織以便更徹底地切除腦膠質(zhì)瘤病灶,對(duì)提高治療效果和預(yù)后具有重要的意義。 腦膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞膜上及新生血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上存在跨膜蛋白受體(Neuropilin receptor, NRP)明顯高表達(dá)。tLyP-1是最新發(fā)現(xiàn)的NRP受體特異性、高親和性靶向多肽(其結(jié)合能力較對(duì)照肽高120倍)。采用熒光和正電子核素18氟(18F)標(biāo)記tLyP-1有望成為腦膠質(zhì)瘤特異性靶向分子探針。 目的： 一、合成NRP受體靶向多肽tLyP-1并驗(yàn)證該多肽與腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的結(jié)合能力,為進(jìn)一步探針制備和膠質(zhì)瘤靶向顯像奠定基礎(chǔ)。 二、用5-羧基熒光素(5-carboxyfluorescein, FAM)標(biāo)記tLyP-1多肽制備熒光探針(FAM-tLyP-1),用熒光顯像方法研究該熒光探針能否靶向并將膠質(zhì)瘤“染色”,評(píng)價(jià)該探針能否發(fā)展成為膠質(zhì)瘤的靶向熒光分子探針。 三、用正電子核素18F標(biāo)記靶向多肽tLyP-1制備PET分子探針(18F-tLyP-1),通過(guò)用PET/CT和microPET/CT顯像,探索并評(píng)價(jià)該探針用于膠質(zhì)瘤PET/CT顯像的可行性。 方法： 一、 NRPl靶向多肽tLyP-1的合成及與膠質(zhì)瘤細(xì)胞的結(jié)合試驗(yàn) 1.NRP1靶向多肽tLyP-1的化學(xué)合成 采用固相9-芴甲氧羰基(Fmoc)肽化學(xué)合成方法合成tLyP-1。以氯三苯基氯樹(shù)脂為載體,采用Fmoc氨基保護(hù)策略,固相合成tLyP-1(氨基酸序列為：CGNKRTR).第一個(gè)氨基酸與樹(shù)脂的連接采用對(duì)稱酸酐法,反應(yīng)結(jié)束后用適量的吡啶和乙酸酐封閉樹(shù)脂上剩余的活性位點(diǎn)。后續(xù)氨基酸以HOBt/HBTU/DIEA為縮合劑依次連接。反應(yīng)結(jié)束后,以三氟乙酸為主切割劑將目的肽段從樹(shù)脂上裂解下來(lái),合成產(chǎn)物經(jīng)高效液相色譜分離、純化、分析,質(zhì)譜分析鑒定。 2.FAM-tLyP-1和FAM標(biāo)記對(duì)照肽的合成 將5-羧基熒光素(FAM)與多肽tLyP-1(CGNKRTA)的第4位賴氨酸的側(cè)鏈氨基端相反應(yīng),將FAM結(jié)合和標(biāo)記到多肽tLyP-1的第4位氨基酸(賴氨酸)側(cè)鏈上而制備熒光標(biāo)記多肽探針FAM-tLyP-1。在采用固相9-芴甲氧羰基(Fmoc)肽化學(xué)合成方法合成tLyP-1,當(dāng)進(jìn)行第4位氨酸酸殘基(賴氨酸)的結(jié)合時(shí),選用moc-Lys (Dde)-OH進(jìn)行連接,當(dāng)整個(gè)多肽序列合成完后,先去掉Fmoc-Lys (Dde)-OH上的(Dde),加入FAM,以HOBt/HBTU/DIEA為縮合劑,通過(guò)碳二亞胺活化反應(yīng)將FAM的羧基與賴氨酸的側(cè)鏈氨基相連接而將FAM標(biāo)記到多肽鏈上。反應(yīng)結(jié)束后,以三氟乙酸為主切割劑將目的肽段從樹(shù)脂上裂解下來(lái),合成產(chǎn)物經(jīng)高效液相色譜分離、純度,質(zhì)譜分析鑒定。 FAM標(biāo)記對(duì)照肽(氨基酸序列為：MAQKTSH)的合成也按FAM-tLyP-1的合成方法進(jìn)行,FAM也標(biāo)記在其第4位的賴氨酸殘基的側(cè)鏈氨基基團(tuán)上。3.體外U87MG細(xì)胞與熒光多肽FAM-tLyP-1的結(jié)合及抑制試驗(yàn) (1)細(xì)胞培養(yǎng)：腫瘤細(xì)胞株選用NRP受體表達(dá)陽(yáng)性的鼠腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞株U87MG。膠質(zhì)瘤U87MG腫瘤細(xì)胞株在含有高糖并加有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1%青霉素-鏈霉素的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng),隔天更換培養(yǎng)介質(zhì)。細(xì)胞在含有5%二氧化碳溫度為4℃的潮濕空氣中在組織培養(yǎng)盂內(nèi)展開(kāi),當(dāng)細(xì)胞鋪滿培養(yǎng)盂后用0.05%胰蛋白酶(EDTA)和0.01M磷酸緩沖液(pH7.4)分離用于進(jìn)一步細(xì)胞培養(yǎng)。 (2)結(jié)合實(shí)驗(yàn)：等細(xì)胞數(shù)(1×105)的U87MG細(xì)胞置于16孔盤中,采用復(fù)管方式,每孔分別加入遞增濃度(OμM、1μM、2μM、5μM、10μM、20μM、40μM)的FAM-tLyP-1,在4℃的結(jié)合緩沖液中孵化1小時(shí)使FAM-tLyP-1與細(xì)胞充分結(jié)合,經(jīng)用緩沖液清洗3次后用倒置熒光顯微鏡(inverted fluorescence microscope)進(jìn)行顯像。用白光對(duì)細(xì)胞形態(tài)進(jìn)行顯像,在藍(lán)光激發(fā)下對(duì)細(xì)胞進(jìn)行熒光顯像。 (3)競(jìng)爭(zhēng)抑制試驗(yàn)：等細(xì)胞數(shù)(1±105)的U87MG細(xì)胞置于4個(gè)孔內(nèi),采用復(fù)管方式,分別為A組和B組織,先在每孔內(nèi)入20μM的未標(biāo)記tLyP-1液與U87MG細(xì)胞在4℃的結(jié)合緩沖液中孵化反應(yīng)30分鐘后在A、B組管內(nèi)分別加入1μM和4μM的同體積FAM-tLyP-1液,然后在37℃的結(jié)合緩沖液中再孵化1小時(shí),經(jīng)用緩沖液清洗3次后用熒光顯微鏡觀察U87MG細(xì)胞對(duì)熒光標(biāo)記多肽的攝取強(qiáng)度。4.荷腦膠質(zhì)瘤U87MG裸鼠腫瘤模型的建立和確認(rèn) (1)荷腦膠質(zhì)瘤U87MG裸鼠腫瘤模型的建立：細(xì)胞株采用鼠腦膠質(zhì)瘤U87MG細(xì)胞株。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的腫瘤細(xì)胞,用0.25%的胰酶消化,PBS洗細(xì)胞兩次；1000r/s離心5min,收集細(xì)胞；用0.9%的生理鹽水懸浮細(xì)胞,定容,以5×106個(gè)細(xì)胞/0.2ml/只,分別接種于4-6周齡的無(wú)胸腺裸鼠的右側(cè)腋窩。SPF條件下飼養(yǎng),4～6周左右待腫瘤逐漸增長(zhǎng)達(dá)1.0cm時(shí)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。 (2)組織病理學(xué)檢查 為了確認(rèn)所得到的腫瘤模型符合要求,將荷瘤鼠模型處死,切除腫瘤組織,用福爾馬林固定,石臘包埋,將石臘包埋組織置切片機(jī)的組織支承架上,做3μm厚的組織切片,置于潔凈的載玻片上,37℃干燥過(guò)夜,做HE染色。然后用光學(xué)顯微鏡確認(rèn)腫瘤組織是否為膠質(zhì)瘤。 5.FAM-tLyP-1在腫瘤組織內(nèi)的攝取及分布研究 經(jīng)荷膠質(zhì)瘤U87MG細(xì)胞株裸鼠的尾靜脈注射FAM-tLyP-1(1mM,150μl),1小后處死動(dòng)物,分離腫瘤組織,先用含有DAPI (4',6-diamidino-2-phenylindole)的染色劑對(duì)細(xì)胞核進(jìn)行染色,然后在Olympus DP71熒光顯微鏡下(Olympus America, Center Valley, PA, USA)用藍(lán)光觀察FAM-tLyP-1在腫瘤組織內(nèi)的分布情況。 二、腫瘤模型FAM-tLyP-1熒光顯像研究 1.FAM-tLyP-1在荷膠質(zhì)瘤腫瘤模型體內(nèi)的熒光生物學(xué)分布研究 經(jīng)荷膠質(zhì)瘤U87MG裸鼠腫瘤模型的尾靜脈分別注射FAM-tLyP-1或?qū)φ针?1mM,150μ1),1小時(shí)后處死動(dòng)物,分離腫瘤及各臟器、組織后用生理鹽水多次沖洗,然后將腫瘤和正常臟器置于干凈的玻璃盂上,在Kodak in-Vivo Imaging System F (Kodak, American)下進(jìn)行熒光顯像測(cè)量腫瘤及各臟器、組織的熒光攝取量,比較腫瘤與正常組織對(duì)FAM-tLyP-1和FAM標(biāo)記對(duì)照肽的攝取差異。 2.荷膠質(zhì)瘤腫瘤模型整體熒光斷層顯像 經(jīng)荷膠質(zhì)瘤U87MG裸鼠的尾靜脈注射FAM-tLyP-1(1mM,150μl),1小時(shí)后處死動(dòng)物并冷凍,然后用動(dòng)物切割機(jī)進(jìn)行冠狀斷層切層,將切層后的腫瘤模型置于干凈的玻璃盂上,然后用熒光顯像儀進(jìn)行顯像顯示腫瘤及各臟器、組織的熒光攝取量。 3.熒光顯像分析 用熒光顯像儀Kodak in-Vivo Imaging System F配置的Kodak MI分析軟件進(jìn)行圖像分析。在熒光圖像上沿腫瘤和各組織的邊緣勾畫感興趣區(qū)(Region of interest, ROI),測(cè)量各感興趣區(qū)內(nèi)的熒光計(jì)數(shù),計(jì)算腫瘤與正常組織的腫瘤/非腫瘤比值(tumor/non-tumor,T/NT ratios)。 三、PET分子探針18F-tLyP-1的合成和PET/CT顯像研究 1.合成18F標(biāo)記輔基18F-SFB 以4-(三甲基三氟甲磺酸銨)苯甲酸乙酯為前體,經(jīng)親核氟化得4-18F-苯甲酸乙酯,后者經(jīng)堿水解和酸中和后得4-18F-苯甲酸,4-18F-苯甲酸經(jīng)氫氧化四丙基銨鹽處理和N,N,N,N-四甲基-O-(N-丁二酰亞胺)四氟硼酸脲鹽活化反應(yīng)后生成中間體N-琥珀酰亞胺-4-18F-氟苯甲酸酯(18F-SFB)。18F-SFB采用HPLC進(jìn)行純化。 2.合成PET分子探針18F-tLyP-1 按以下方法合成：18F-SFB10ml分別加入到含有tLyP-1(0.25mg)的40ml硼酸鈉緩沖液(50mmol/L, pH8.5)中,反應(yīng)混合物在40℃下反應(yīng)30分鐘。18F-tLyP-1采用色譜結(jié)合固相提取法將其分離,隨后用HPLC進(jìn)行純化,用0.22-μm微孔濾膜去除細(xì)菌。然后用HPLC和放射性薄層層析法(TLC)測(cè)定其化學(xué)純度和放化純度。3.PET/CT和microPET/CT顯像： 荷膠質(zhì)瘤U87MG裸鼠經(jīng)尾靜脈注射18F-tLyP-13.70-5.50MBq(100-150μCi),用異氟醚麻醉后于30分鐘、60分鐘及120分鐘行microPET/CT靜態(tài)顯像(采集時(shí)間10分鐘),觀察腫瘤及各部分正常組織對(duì)18F-tLyP-1的攝取情況。顯像采儀器采用Inveon microPET/CT掃描儀(SIEMENS, Germany)。 PET/CT顯像：經(jīng)荷膠質(zhì)瘤U87MG裸鼠尾靜脈注射18F-tLyP-13.70-5.50MBq(100-150μCi),異氟醚麻醉然后在注射顯像劑后60分鐘PET/CT掃描儀進(jìn)行靜態(tài)顯像(圖像采集10分鐘)。所用儀器為Biograph mCTx scanner (SIEMENS, Germany). 以上圖像均采用3維的有序子集最大期望值法(ordered subsets expectation maximum, OSEM)進(jìn)行圖像重建并用CT進(jìn)行衰減校正。4. PET/CT和microPET/CT圖像分析 采用PET/CT和microPET/CT配置的Syngo分析軟件,在PET圖像上沿腫瘤和各組織的邊緣勾畫感興趣區(qū),測(cè)量各感興趣區(qū)內(nèi)的放射性計(jì)數(shù),計(jì)算腫瘤與正常組織的腫瘤/非腫瘤比值。四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。靶向熒光多肽FAM-tLyP-1與FAM標(biāo)記對(duì)照肽的腫瘤／非腫瘤比值比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),18F-tLyP-1microPET/CT顯像60分鐘和120分鐘時(shí)相的腫瘤／非腫瘤比值比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn),P0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果 一、NRP靶向肽tLyP-1的合成和細(xì)胞結(jié)合試驗(yàn) 1. NRP靶向肽tLyP-1的合成 固相合成的NRP靶向肽tLyP-1呈現(xiàn)為白色粉末。經(jīng)質(zhì)譜分析鑒定,主峰分子量(m/z：Da)為834.9,與tLyP-1的理論分子量833.97相符,證明合成正確。經(jīng)HPLC純化、分析結(jié)果顯示tLyP-1的純度為99.03%。 2. FAM-tLyP-1及FAM標(biāo)記的對(duì)照肽的合成 FAM-tLyP-1和FAM標(biāo)記的對(duì)照肽合成后產(chǎn)物均為粉黃色粉末。質(zhì)譜分析鑒定,FAM-tLyP-1和FAM標(biāo)記的對(duì)照肽的主峰分子量(m/z,Da)分別為1192.8、1213.8,與FAM-tLyP-1和FAM標(biāo)記的對(duì)照肽的理論分子量1192.29、1215.33相符,證明標(biāo)記成功。經(jīng)HPLC純化、分析結(jié)果顯示兩者的純度分別為98.01%、98.4%。 3.FAM-tLyP-1與腦膠質(zhì)瘤U87MG的體外結(jié)合試驗(yàn) 體外結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果顯示FAM-tLyP-1能為腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞所攝取,在FAM-tLyP-1濃度很低(1μM)時(shí),就可見(jiàn)細(xì)胞膜及細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)高強(qiáng)度的綠色熒光,隨著FAM-tLyP-1濃度的增加,U87MG熒光攝取強(qiáng)度逐漸輕度增高,而空白對(duì)照管無(wú)綠色熒光出現(xiàn),證明FAM-tLyP-1能很好地為U87MG細(xì)胞攝取。 抑制試驗(yàn)顯示U87MG細(xì)胞對(duì)熒光探針的攝取受超量非標(biāo)記多肽抑制而明顯降低,20倍超量非標(biāo)記多肽的抑制作用明顯強(qiáng)于5倍超量非標(biāo)記多肽。 4.腦膠質(zhì)瘤U87MG腫瘤模型的建立 無(wú)胸腺裸鼠皮下接種U87MG細(xì)胞,飼養(yǎng)14天左右可見(jiàn)腫瘤結(jié)節(jié)出現(xiàn),經(jīng)4-6周腫瘤增大至1.0cm左右用于實(shí)驗(yàn)。共接種6批,每批5只,共30只,其中24只成瘤,6只無(wú)腫瘤生長(zhǎng),成瘤率為80%。 為了驗(yàn)種腫瘤模型是否符合要求,我們將其中1只模型的腫瘤切下來(lái)進(jìn)行病理組織學(xué)檢測(cè),病理結(jié)果顯示符合高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤改變。 5.熒光多肽在腫瘤組織內(nèi)攝取及分布研究 經(jīng)荷瘤鼠尾靜脈注射FAM-tLyP-1(1mM,150μ1)后1小時(shí)和4小時(shí)時(shí)分離腫瘤組織,制作切片觀察熒光標(biāo)記多肽在腫瘤內(nèi)的分布情況,結(jié)果顯示腫瘤組織內(nèi)熒光大量聚集,在注射后1小時(shí),FAM-tLyP-1大量聚集于腫瘤內(nèi)新生血管壁上,腫瘤細(xì)胞未見(jiàn)明顯熒光攝取。在注射后4小時(shí),大部分FAM-tLyP-1仍主要聚集于新生血管壁及其周圍,但與新生血管壁鄰近的腫瘤細(xì)胞內(nèi)開(kāi)始可見(jiàn)熒光多肽攝取。此研究顯示FAM-tLyP-1在腫瘤組織內(nèi)主要聚集于新生血管壁,部分為腫瘤細(xì)胞攝取。 靜脈注射FAM-tLyP-11小時(shí)后分離荷瘤鼠腦組織行切片熒光顯像研究發(fā)現(xiàn)正常腦組織內(nèi)見(jiàn)少量熒光攝取(明顯低于腫瘤組織),熒光的分布呈彌漫性性改變,與腫瘤組織內(nèi)熒光主要聚集于新生血管壁不同。 二、膠質(zhì)瘤FAM-tLyP-1熒光受體顯像研究 1.FAM-tLyP-1熒光探針在荷瘤鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布研究 研究結(jié)果顯示在注射FAM-tLyP-11小時(shí)時(shí)腫瘤病灶呈現(xiàn)FAM-tLyP-1明顯高攝取,而正常腦組織僅見(jiàn)熒光輕微攝取,兩者差別非常明顯,腫瘤／腦比值為3.44±0.83,除腫瘤／腎、腫瘤/小腸比值低于1.0外,腫瘤與其他臟器的比值均2.0。從體內(nèi)分布看,該熒光探針主要通過(guò)肝膽系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)排泄,但肝臟清楚較快,在靜脈注射后1小時(shí),肝臟內(nèi)基本未見(jiàn)熒光聚集,大量熒光分布于膽囊、腸道及雙腎內(nèi)。雙肺、心臟、肝臟、脾臟及肌肉組織內(nèi)熒光分布均很低,提示非特異性攝取低。 與FAM-tLyP-1不同,靜脈注射熒光對(duì)照肽1小時(shí)后結(jié)果顯示腫瘤部位熒光攝取較低,僅略高于正常腦組織,其腫瘤／腦比值為1.32±0.15,明顯低于FAM-tLyP-1的腫瘤／腦比值(t=-5.547,P=0.001)。 2.荷瘤鼠整體熒光斷層顯像 為了更好地整體顯示腫瘤及正常組織對(duì)FAM-tLyP-1的攝取,經(jīng)荷瘤鼠尾靜脈注射FAM-tLyP-1(1mM,150μ1)1小時(shí)后進(jìn)行荷瘤鼠冠狀切層熒光顯像,結(jié)果顯示腫瘤部位熒光大量聚集,而腦組織、心臟、雙肺、肝臟及肌肉、骨骼均未見(jiàn)熒光攝取,雙腎及小腸熒光分布非常高。整體斷層圖像顯示FAM-tLyP-1能特異性靶向膠質(zhì)瘤病灶并將其充分“染色”。 三、PET分子探針18F-tLyP-1的研制和PET/CT顯像研究 1)18F-tLyP-1的放化標(biāo)記 參照陳曉元等用18F標(biāo)記RGD多肽的方法,用18F-SFB做為反應(yīng)前體,采用�；磻�(yīng)將18F-SFB與tLyP-1的氨基相結(jié)合而成功實(shí)現(xiàn)了18F標(biāo)記。 總標(biāo)記反應(yīng)時(shí)間為140分鐘,標(biāo)記產(chǎn)率為8～12%,經(jīng)高效液相分離后18F-tLyP-1的放化純度為98%。 2)荷瘤鼠microPET/CT和PET/CT顯像研究： microPET/CT顯像研究顯示在30分鐘時(shí)腫瘤部位便可見(jiàn)放射性大量聚集,心臟、肝臟、腸道、雙腎及膀胱內(nèi)也見(jiàn)大量放射性分布,血液本底較高。60分鐘時(shí)腫瘤內(nèi)放射性大量濃聚,心臟、肝臟及血液本底放射性明顯降低,膽囊內(nèi)出現(xiàn)放射性大量聚集,腸道、雙腎及膀胱內(nèi)也見(jiàn)放射性大量聚集。120分鐘時(shí)全身血液本底進(jìn)一步降低,腫瘤顯示更清楚。60分鐘和120分鐘時(shí)相腫瘤／腦比值分別為2.98±0.52vs.3.25±0.69(t=-0.956,P=0.393) 在注射18F-tLyP-160分鐘后,PET/CT顯像顯示腫瘤部位放射性大量聚集,荷瘤鼠體內(nèi)放射性分布與microPET/CT一致,但圖像質(zhì)量較microPET/CT差。 結(jié)論 1.本研究成功地合成了NRP受體靶向肽tLyP-1,純度為99.03%,可滿足實(shí)驗(yàn)要求。 2.成功地用FAM標(biāo)記tLyP-1而制備了熒光探針FAM-tLyP-1,純度達(dá)98.01%,達(dá)到體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)要求。 3.體外細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)證明FAM-tLyP-1能被膠質(zhì)瘤U87MG細(xì)胞大量攝取,其攝取符合受體-配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合規(guī)律。 4.腫瘤組織熒光顯像證明FAM-tLyP-1能大量聚集于腫瘤組織內(nèi),FAM-tLyP-1在腫瘤組織內(nèi)主要分布于新生血管壁,部分為腫瘤細(xì)胞攝取。 5.荷瘤鼠體內(nèi)熒光生物學(xué)分布研究及整體斷層顯像顯示FAM-tLyP-1能特異性靶向膠質(zhì)瘤病灶并將病灶充分“染色”,腫瘤／腦比值高,適合用于腦質(zhì)瘤顯像。 6.荷瘤鼠體內(nèi)熒光生物學(xué)分布研究顯示FAM-tLyP-1主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)排泄,但肝臟內(nèi)熒光清除較快。 7.成功地用正電子核素18F標(biāo)記tLyP-1而制備了PET分子探針18F-tLyP-1,放化純度達(dá)98.0%,達(dá)到體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)要求。 8.經(jīng)microPET/CT和PET/CT顯像證明18F-tLyP-1可以特異性靶向膠質(zhì)瘤病灶,在注射后120分鐘內(nèi)隨著時(shí)間的延長(zhǎng),腫瘤顯像更加清楚。荷瘤鼠體內(nèi)18F-tLyP-1放射性分布與FAM-tLyP-1體內(nèi)熒光分布相一致。 9.熒光顯像和microPET/CT顯像顯示FAM-tLyP-1和18F-tLyP-1可做為靶向膠質(zhì)瘤NRP受體的熒光和PET分子探針,在膠質(zhì)瘤的分子顯像中具有良好的應(yīng)用潛能。
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【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R739.4;R730.44

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1568428