本文選題：肝吸蟲病　切入點：肝臟硬度　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景肝吸蟲病(liver fluke disease)是一種發(fā)生在膽管的慢性寄生蟲感染性疾病。肝吸蟲病的感染是由于生食肝吸蟲感染的淡水魚或蝦所致。引起肝吸蟲病最為人類所熟知的肝吸蟲為華支睪吸蟲、泰國肝吸蟲及貓后睪吸蟲,引起我國肝吸蟲病的物種主要為華支睪吸蟲。全球大約有3500萬人感染肝吸蟲病,而中國便有1500萬人口感染肝吸蟲病,其中廣東省與廣西省有850萬人口感染。肝吸蟲的生活史分為成蟲、蟲卵、毛蚴、胞蚴、雷蚴、尾蚴、囊蚴及后尾蚴等階段。終宿主為人及肉食哺乳動物,如貓、狗等。第一中間宿主為淡水螺類,第二中間宿主為淡水魚、蝦。人類感染肝吸蟲病即因為生食第二中間宿主所致。肝吸蟲成蟲主要寄生于肝內(nèi)小膽管內(nèi),尤其是肝Ⅲ級膽管,寄生最長時間可達20-30年。長期寄生于肝內(nèi)膽管的肝吸蟲成蟲可對膽管進行長期的機械刺激與化學(xué)刺激,引起膽管上皮增生、膽管周圍纖維化及肝內(nèi)膽管擴張,最終可進展至膽管細胞癌、肝纖維化或肝硬化,甚至肝細胞癌。目前,肝吸蟲病患者往往是由于出現(xiàn)腹痛、黃疸、倦怠或嘔吐等消化道癥狀就診,進行大便檢驗或超聲、CT/MR檢查提示肝內(nèi)Ⅲ級膽管擴張而被偶然發(fā)現(xiàn),這部分患者可在醫(yī)生的引導(dǎo)下進行肝吸蟲感染治療,避免肝臟進一步的受損。大部分肝吸蟲感染者均無明顯臨床癥狀,然而,肝內(nèi)膽管內(nèi)長期存活的肝吸蟲可引起膽管的慢性炎癥,進而引起膽管周圍肝實質(zhì)的損傷。故肝吸蟲感染患者肝臟慢性損傷的篩查和早期評估顯得尤為重要。肝臟硬度的測量可以體現(xiàn)肝纖維化的程度。肝穿刺已經(jīng)在臨床應(yīng)用長達一個世紀之久,目前肝臟穿刺活檢仍然是評估肝臟彌漫性損傷(尤其是肝纖維化)的金標準。美國肝臟疾病協(xié)會、歐洲肝臟研究協(xié)會、亞太平洋肝臟研究協(xié)會、國家衛(wèi)生研究院以及肝臟的其他研究專家均推薦大多數(shù)慢性丙型肝炎或慢性乙型肝炎在治療前應(yīng)進行肝活檢在。然而,肝穿刺是一種有創(chuàng)性的過程,伴隨著某些不可避免的風(fēng)險和并發(fā)癥。報道指出肝臟穿刺并發(fā)癥所致的死亡率范圍在1：1000至1：10000。最常見的并發(fā)癥為穿刺部位的疼痛和不適,發(fā)生率約20%。同時,由于穿刺樣本量太小,從而使得疾病診斷的準確性受到影響,并且不同的穿刺人通常有著不同的診斷結(jié)果。上述原因使得肝穿應(yīng)用受到限制。近年來,瞬時彈性成像(FibroScan)作為一種無創(chuàng)性檢查可通過測量肝臟的硬度來評估肝纖維化分級、篩查普通人群可能潛在的肝臟疾病,具有高度的準確性、重復(fù)性,其測量的結(jié)果具有較低的觀察者和觀察者間的誤差,甚至在評估肝纖維化嚴重程度分級上可以取代肝活檢。通過瞬時彈性成像技術(shù)可在早期、可靠的對肝內(nèi)肝纖維化進行定量,而且對95%的患者可行。CT (Computer Tomography)作為一種有效的、非創(chuàng)傷性的方法,具有較好的時間分辨率和空間分辨率,CT檢查可對肝臟的體積、形態(tài)及肝臟實質(zhì)、膽道情況進行評價。肝吸蟲病可引起一系列肝臟、膽道系統(tǒng)的病變,如肝內(nèi)膽管擴張、肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽管炎、肝膿腫及膽囊炎、膽囊結(jié)石等。上述肝吸蟲病的并發(fā)癥可利用CT檢查進行準確診斷與評價。然而,肝吸蟲病肝臟的體積的改變被臨床所忽視,肝臟體積的改變是肝實質(zhì)病理變化的體現(xiàn)。目前國內(nèi)外研究關(guān)于利用CT測量肝臟和脾臟的體積主要有兩種方法,即體積指數(shù)和軟件計算具體體積。體積指數(shù)是通過測量肝臟或脾臟的最大長徑、寬徑及厚度,將三個數(shù)值相乘而得來。固然,手測體積指數(shù)較為方便,但其最終得到的數(shù)值對真實的體積有所夸大,而且存在測量者間的差異。軟件計算體積是通過手動勾勒出肝臟或脾臟的輪廓,然后軟件自動生成體積的大小。諸多研究證實肝、脾的體積改變與肝纖維化、肝硬化的預(yù)后和病變程度相關(guān),脾腫大與Child-Pugh評分有相關(guān)性,脾腫大在肝硬化分級中起著重要的作用。本研究試圖利用CT體積指數(shù)對肝吸蟲病進行評估。IVIM DW-MRI(Intravoxel Incoherent Motion,Diffusion Weighted-Magnetic Resolunce Imaging)是利用多b值及低b值(尤其是b值小于100s/mm2)的磁共振擴散成像,不僅反映活體組織水分子擴散情況,而且可以反映組織的微循環(huán)灌注狀態(tài)。肝吸蟲病肝內(nèi)膽管的肝吸蟲成蟲對膽管壁長期的機械和化學(xué)刺激,可導(dǎo)致慢性膽管炎、肝纖維化,從而導(dǎo)致肝臟硬度增加。肝纖維化肝細胞外纖維成分增多,肝細胞外間隙空間減小,細胞外水分子擴散受限；肝細胞外纖維增生擠壓肝細胞導(dǎo)致肝細胞體積減小,故細胞內(nèi)空間減小,細胞內(nèi)水分子擴散受限；同時,肝細胞間隙纖維成分增生導(dǎo)致肝內(nèi)平均血流減少、血流流速減慢,肝臟灌注減少。基于肝吸蟲病以上病理改變,IVIM相關(guān)的擴散和灌注參數(shù)理論上應(yīng)會受到影響。本研究試圖通過FibroScan、CT及IVIM DW-MRI三種影像學(xué)技術(shù)從肝吸蟲病肝臟的硬度、肝臟的體積以及肝實質(zhì)的微循環(huán)灌注等方面對肝吸蟲病進行評估,并且探討三種技術(shù)之間的相關(guān)性,以期對肝吸蟲病肝臟損傷的早期診斷提供有效、無創(chuàng)的評估方法。第一部分瞬時彈性成像(FibroScan)對肝吸蟲病肝臟硬度的評估研究目的利用瞬時彈性成像技術(shù)評估無臨床癥狀的肝吸蟲病患者的肝臟硬度,并探討可能影響肝吸蟲病肝臟硬度的因素。材料與方法1.病例的收集前瞻性收集肝吸蟲感染者96例,所有病例均通過大便蟲卵檢查確診,所有患者均無明顯臨床癥狀,肝功能檢查正常。被排除的病例為合并慢性HBV/HCV感染或其他急性病毒性感染者、急性肝內(nèi)膽管炎患者、曾經(jīng)接受過治療的慢性病患者、BMI或=28 kg/m2者、影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟異常或腹水者、每天飲酒超過40克并持續(xù)5年以上者以及瞬時彈性成像肝臟硬度測量失敗者。遵照以上標準,本次研究病例最終共收集65例。2.病例分組：(1)正常肝臟硬度值組；(2)異常肝臟硬度值組3.分析的相關(guān)因素：正常肝臟硬度值(nLSM),異常肝臟硬度值(aLSM);正常肝臟硬度值患者的年齡(nAge),異常肝臟硬度值患者的年齡(aAge);正常肝臟硬度值患者的性別(nGender),異常肝臟硬度值患者的性別(aGender);正常肝臟硬度值患者生食淡水魚或蝦的時長(nDuration),異常肝臟硬度值患者生食淡水魚或蝦的時長(aDuration);正常肝臟硬度值患者的體重指數(shù)(nBMI),異常肝臟硬度值患者的體重指數(shù)(aBMI)。4.肝臟硬度的測量利用瞬時彈性成像探測儀FibroScan (EchoSens, Paris, France)評估肝臟的硬度。兩位有經(jīng)驗的操作者在對臨床及生化檢查數(shù)據(jù)不知情的情況下獲取肝臟硬度值。5.檢查前準備及檢測方法所有患者均空腹或餐后2h進行肝臟硬度檢測�；颊哐雠P位,右手抬高放在頭后,進行10個有效的測量,成功率不低于60%,四分位間距低于肝臟硬度值中位數(shù)的30%。所有的肝臟硬度值用kPa表示。6.異常肝臟硬度值的界定參照中國肝臟硬度評估小組提出的肝臟硬度臨界值,即肝臟硬度值7.4kPa視為異常。7.統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS13.0 (Chicago II,USA)統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析：(1)偏相關(guān)分析用于分析aLSM與aGender, aAge, aDuration及aBMI之間,nLSM與nGender, nAge, nDuration及nBMI之間的相關(guān)性;(2)兩獨立樣本t檢驗用于對比aAge與nAge, aDuration與nDuration,aBMI與nBMI之間的差異。P0.05作為差異有顯著意義的檢驗標準。結(jié)果1.正、異常肝臟硬度值所占百分比65例肝吸蟲感染者中肝臟硬度值異常為27例,所占比例為41.5%,肝臟硬度值最大值為11.6kPa,最小值為7.5kPa。肝臟硬度值正常為38例,所占比例為58.5%,肝臟硬度值最大為7.3kPa,最小值為3.3kPa。2.正常肝臟硬度值與其他因素之間的相關(guān)性nLSM值與nAge,nGender, nDuration及nBMI之間無明顯相關(guān)性,分別為r=0.106, p=0.546; r=0.256, p=0.137; r=0.204, p=0.239; r=0.092, p=0.597。3.異常肝臟硬度值與其他因素之間的相關(guān)性aDuration與aLSM值呈明顯的正相關(guān)(r=0.502, p=0.012)。aAge, aGender及aBMI與aLSM值之間無明顯相關(guān)性,分別為r=0.043, p=0.840; r=0.132, p=0.540; r=-0.083, p=0.699.4. nLSM與aLSM的變量之間的比較aDuration要明顯大于nDuration(p0.001)。盡管無統(tǒng)計學(xué)意義,異常肝臟硬度值組中男性所占比例較高(66.7%,p=0.606),異常肝臟硬度值組平均年齡較大(48.6±10.5歲,p=0.691),而正常肝臟硬度值組與異常肝臟硬度值組的BMI值差別不大,分別為20.5±2.2kg/m2,21.3±1.9 kg/m2, p=0.756。結(jié)論1.無臨床癥狀的肝吸蟲病患者中肝臟的硬度異常者所占比例較高。2.肝吸蟲病肝臟硬度異常者,肝臟的硬度值與生食淡水魚或蝦的時長呈顯著正相關(guān),肝臟硬度值異常者生食淡水魚或蝦的時長明顯長于肝臟硬度值正常者生食淡水魚或蝦的時長。3.瞬時彈性成像技術(shù)可有效的評估長期生食淡水魚或蝦的肝吸蟲病患者的肝臟硬度。第二部分定量評估肝吸蟲病肝脾體積與肝臟硬度的相關(guān)性研究目的利用CT測量肝臟、脾臟體積,定量評估肝吸蟲病肝脾體積與肝臟硬度的相關(guān)性。材料與方法1.病例收集病例的納入及排除標準同第一部分,65例肝吸蟲患者均另行上腹部CT掃描。2.病例分組：(1)正常肝臟硬度值組;(2)異常肝臟硬度值組3.分析對象：肝右葉體積(RV),肝尾狀葉體積(S1V)；肝左外葉體積(S2+3V),脾臟體積(SPV)；肝右葉體積／脾臟體積比(RV/SPV);正常肝臟硬度值(nLSM),異常肝臟硬度值(aLSM)。4.CT掃描方法及參數(shù)采用Philips Brilliance iCT(philips medical systems, cleveland,探測器組合0.625mm×256)掃描儀,定位掃描后,確定上腹部掃描范圍(膈頂至脾臟下緣,包括整個肝臟和脾臟)；掃描層厚：1-2mm,0.27s/r。對比劑為碘普羅胺注射液(優(yōu)維顯,拜耳醫(yī)藥保健公司),用高壓注射器經(jīng)前臂肘正中靜脈注射,注射速率4-5 mL/s,總劑量90-100mL。分別在注射后25、55-65、120s行動脈期、門脈期及實質(zhì)期三期掃描。掃描參數(shù)：探測器128×0.625 mm, Pitch 0.915, 80 Kv,100 mAs,360°/0.4s。5.CT圖像后處理及數(shù)據(jù)獲取采用iCT機自帶Philips BrillianceWorkspace Portal軟件,體積測定采用EBW軟件進行自動肝組織分析。采用Couinaud提出的基于肝內(nèi)Glssion系統(tǒng)分布的肝臟8段分法,描繪肝右葉體積、肝左外葉體積、肝尾狀葉體積及脾臟體積,軟件自動計算所描繪區(qū)域的體積。6.瞬時彈性成像探測瞬時彈性成像探測儀、檢查前準備、檢測方法及異常肝臟硬度值的界定均同第一部分。7.統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS13.0 (Chicago Ⅱ, USA)統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析：(1)線性回歸分析用于分析aLSM與aRV, aSlV, aS2+3V, aSPV及aRV/aSPV之間,nLSM與nRV, nSlV, nS2+3V, nSPV及nRV/nSPV之間的相關(guān)性；(2)兩獨立樣本t檢驗用于對比正常肝臟硬度值組與異常肝臟硬度值組RV、SIV、S2+3V, SPV及RV/SPV兩兩之間的差異；(3)對(1)和(2)中有相關(guān)性或有顯著差異者進行ROC曲線分析。P0.05作為差異有顯著意義的檢驗標準。結(jié)果1.正常肝臟硬度值與肝、脾體積參數(shù)之間的相關(guān)性nLSM與nRV, nS1V, nS2+3V, nSPV及nRV/nSPV之間均無相關(guān)性(r=0.155, p=0.176 0.05; r=-0.042, p=0.400 0.05; r=-0.137, p=0.206 0.05; r=0.113, p=0.2500.05; r=-0.046, p=0.3930.05;),表明肝吸蟲病肝臟硬度值正常者,其肝、脾各自的體積并未發(fā)生顯著變化。2.異常肝臟硬度值與肝、脾體積參數(shù)之間的相關(guān)性aLSM與aRV, aSlV, aS2+3V及aSPV之間均無相關(guān)性(r=-0.216, p=0.139 0.05; r=0.054, p=0.3940.05; r=0.141, p=0.2410.05; r=0.242, p=0.112 0.05),表明肝吸蟲病盡管肝臟硬度值異常,但aRV, aSlV, aS2+3V及aSPV均與肝臟硬度值無相關(guān)性；aLSM與aRV/aSPV之間存在顯著負相關(guān)(r=-0.681,p=0.0000.05),表明肝臟硬度值越大,aRV/aSPV值越小。3.正常肝臟硬度值組與異常肝臟硬度值組各體積參數(shù)間的比較nRV與aRV之間(768.41±50.53,759.71±34.11,p=0.1360.05)、nS1V與aS1V之間(58.50±5.92.60.53±5.07, d=0.1470.05)、nS2+3V與aS2+3V之間(281.26±23.36,282.06±22.20,p=0.7190.05),nSPV與aSPV之間(204.32±36.13,226.92±34.80,p=0.1220.05)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；nRV/nSPV與aRV/aSPV之間(3.86±0.67,3.57±0.96,p=0.0230.05)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義,表明正常肝臟硬度值組nRV/nSPV值明顯大于異常肝臟硬度值組aRV/aSPV值。4.肝右葉體積／脾臟體積之比與肝臟硬度值ROC曲線分析ROC曲線下面積為0.625±0.076,p=0.0880.05,表明RV/SPV值不能診斷肝吸蟲病肝臟硬度是否正常；面積的95%可信區(qū)間為(0.477,0.773),包括0.5,得出相同結(jié)論。結(jié)論1.肝吸蟲病肝臟硬度正常者,其肝、脾各自的體積未發(fā)生顯著變化。2.肝吸蟲病肝臟硬度異常者,其肝右葉、肝尾狀葉、肝左外葉及脾臟體積的改變均與肝臟硬度無相關(guān)性,而肝臟硬度越高,肝右葉體積／脾臟體積之比越小。3.肝吸蟲病肝臟硬度異常者與肝臟硬度正常者比較,肝右葉體積有減小趨勢,肝尾狀葉體積、脾臟體積有增大趨勢,但這種變化無統(tǒng)計學(xué)意義；而肝臟硬度異常者其肝右葉體積／脾臟體積之比值明顯小于肝臟硬度正常者。4.肝右葉體積／脾臟體積之比不能鑒別肝吸蟲病肝臟硬度是否正常。第三部分基于低b值IVIM DW-MRI評價肝吸蟲病肝臟微循環(huán)灌注及與肝臟硬度的相關(guān)性研究目的通過肝臟低b值IVIM DW-MRI微循環(huán)灌注特征參數(shù)反映肝吸蟲病肝實質(zhì)的微循環(huán)灌注,并揭示低b值IVIM DW-MRI灌注因子f等參數(shù)與肝臟硬度的相關(guān)性。材料與方法1.病例收集病例的納入標準同第一部分：新增以下排除標準：患者配合欠佳或其他原因致DWI圖像質(zhì)量差影響后處理者(n=23例)。其他42例肝吸蟲病患者均另行肝臟IVIM DW-MRI檢查。2.病例分組：(1)正常肝臟硬度值組；(2)異常肝臟硬度值組3.分析對象：IVIM DW-MRI相關(guān)參數(shù),即D(組織內(nèi)水分子擴散系數(shù))；D*(血流相關(guān)假擴散系數(shù))；f(灌注分數(shù))；DW-MRI相關(guān)參數(shù),ADC(表面擴散系數(shù))；正常肝臟硬度值(nLSM),異常肝臟硬度值(aLSM)。4.DW-MRI掃描方法及參數(shù)采用Philips 1.5T MRI掃描儀(Intera; Philips Medical Systems, Best, The Netherlands),上腹部專用4US線圈;MRI掃描包括橫斷位SS-FSE T2WI,梯度回波T1WI; DWI:free-breathing, EPI single-shot,11個b值(0、10、20、40、70、100、150、200、400、600及800mm2/s);TR/TE=1800ms/66ms, FOV:320mm;層厚：4mm;矩陣：80×80得到各向同性4×4×4mm3體素。5. DW-MRI圖像后處理及數(shù)據(jù)獲取采用Philips 1.5T MRI自帶后處理軟件DWI tool及Imaging J進行后處理。感興趣區(qū)(ROI)分別置于肝右葉中間肝實質(zhì)(肝S5與S8之間)、肝S8(非肝頂部)及肝S7(近肝S8處),避開血管及膽管,每次復(fù)制感興趣區(qū)保證面積一直,每個感興趣區(qū)測量三次取平均值。所有b值均進行同層面、同部位測量。復(fù)制感興趣區(qū)至DWI相關(guān)參數(shù)圖上,獲取相關(guān)參數(shù)平均值。正常肝臟硬度值組IVIM微循環(huán)灌注相關(guān)參數(shù)記錄為nD、nD*及nf,異常肝臟硬度值組IVIM微循環(huán)灌注相關(guān)參數(shù)記錄為aD、aD*及af。6.瞬時彈性成像探測瞬時彈性成像探測儀、檢查前準備、檢測方法及異常肝臟硬度值的界定均同第一部分。7.統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS13.0 (Chicago II, USA)統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析：(1)線性回歸分析用于分析aLSM與aD、aD*、af及aADC之間,nLSM與nD、nD*、nf及nADC之間的相關(guān)性；(2)兩獨立樣本t檢驗用于對比正常肝臟硬度值組與異常肝臟硬度值組D、D*、f及ADC兩兩之間的差異;P0.05作為差異有顯著意義的檢驗標準。結(jié)果1.正常肝臟硬度值組肝臟硬度與D、D*、f及ADC的相關(guān)性nLSM與nD、nD*、nf及nADC之間均無相關(guān)性(r=0.240, p=0.135 0.05; r=-0.008, p=0.486 0.05; r=-0.245, p=0.121 0.05; r=-0.191, p=0.192 0.05),表明肝吸蟲病肝臟硬度正常者,其肝實質(zhì)微循環(huán)灌注、水分子擴散程度與肝臟硬度無關(guān)。2.異常肝臟硬度值組肝臟硬度與D、D*、f及ADC的相關(guān)性aLSM值與aD、aD*及aADC之間均呈現(xiàn)顯著負相關(guān),分別為r=-0.718, p=0.000 0.05; r=-0.834, p=0.0000.05; r=-0.752, p=0.0000.05,表明肝臟硬度越高,D、D*及ADC值越小,肝實質(zhì)微循環(huán)減少、水分子擴散受限。而aLSM值與f之間無相關(guān)性,r=-0.340,p=0.0770.05。3.正常肝臟硬度組與異常肝臟硬度組各參數(shù)間的比較aD與nD之間(1.08±0.17,1.04±0.15,p=0.6320.05)、aD*與n D*之間(42.96±9.88,48.52±8.42,p=0.4790.05)、af與nf之間(29.07±3.57,29.98±4.95,p=0.1930.05)、aADC與nADC(1.15±0.19,1.14±0.19,p=0.7150.05)之間無顯著差異,表明本研究肝吸蟲病肝臟硬度異常對肝實質(zhì)微循環(huán)灌注、水分子擴散的影響不明顯。結(jié)論1.肝吸蟲病肝臟硬度正常者,其肝實質(zhì)微循環(huán)灌注、水分子擴散程度與肝臟硬度無關(guān)。2.肝吸蟲病肝臟硬度異常者,肝臟硬度越高,D、D*及ADC值越小,肝實質(zhì)微循環(huán)減少、水分子擴散受限。3.本研究肝吸蟲病異常的肝臟硬度對肝實質(zhì)微循環(huán)灌注、水分子擴散的影響不明顯,揭示本研究肝吸蟲病患者的肝臟硬度增高不明顯。
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【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R532.2;R445;R816.5

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 ;Value of portal hemodynamics and hypersplenism in cirrhosis staging[J];World Journal of Gastroenterology;2005年05期

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本文編號：1568349